4. 이상반응

이상반응의 발현빈도는 매우 자주(≥ 10 %), 자주(≥ 1 %, < 10 %), 때때로(≥ 0.1%, < 1 %), 드물게(≥ 0.01 %, < 0.1 %), 매우 드물게(< 0.01 %)로 나타냈다.

1) 혈액 및 림프계 : 골수억제와 기타 혈액학적 이상반응이 나타날 수 있다. 가장 빈번하게 호중구 감소(G-CSF 투여 받지 않은 경우)가 관찰되었으나, 가역적이며 축적되지 않았다. 호중구수의 최저치는 이 약을 투여한 후 7일째에(중앙값) 나타났으며, 중증의 호중구 감소(< 500/mm3)는 7일간(중앙값) 지속되었다. 혈액검사를 실시하여 호중구수가 1,500/mm3 이하일 경우 정상 수준으로 회복될 때까지 투약을 중단하여야 한다.

호중구 감소(< 500/mm3)와 관련된 열성호중구 감소 및 중증감염, 감염(패혈증 및 폐렴을 포함한 중증의 경우, 치명적인 경우 포함)이 나타났다. 또한, 혈소판감소증(< 100,000/mm3),출혈(드물게 중증 혈소판감소증(< 50,000/mm3)과 관련된), 빈혈, 범혈구 감소, 백혈구 감소, 헤모글로빈감소가 보고된 바 있다.

이 약을 다른 화학요법제나 방사선요법과 병용하였을 때 이 약과 관련하여 급성 골수성 백혈병과 골수이형성 증후군이 매우 드물게 보고되었다. 파종혈관내응고(DIC)이 보고되었고, 자주 패혈증 또는 다기관부전과 연관되었다.

독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여한 경우 주기중 1 %에서 혈액학적 독성으로 인해 이 약을 감량투여했다. 패혈증에 의한 사망은 보고되지 않았다. 이 약과 독소루비신, 시클로포스파미드를 병용투여한(TAC군) 744명의 환자 중 3명(0.4 %)과 플루오로우라실과 독소루비신, 시클로포스파미드를 병용투여한(FAC군) 736명의 환자 중 1명(0.1 %)에서 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia)이 나타났다. TAC군에서 추적관찰기간동안 환자 1명이 급성 골수성 백혈병으로 사망했다. 유방암 보조요법으로 치료받는 환자에서, 지연형 골수이형성증 또는 골수성 백혈병의 위험은 혈액학적으로 추적관찰 되어야 한다.

트라스투주맙과 병용시 이 약 단독투여와 비교하여 혈액학적 독성이 증가하였다(3/4도 호중구감소증 : 32 % vs 22 %). 열성호중구 감소/호중구감소성 패혈증의 빈도 또한 병용투여시 증가하였다(23 % vs 17 %)

수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 중앙값 77개월의 추적관찰기간 동안 이 약, 독소루비신 및 시클로포스파미드를 투여 받는 환자(1/532, 0.2 %)에서 급성백혈병이 발생하였다.

(1) ~ (4) (생략)

(5) 수술 가능한 림프절 양성 유방암 환자에 대한 임상시험(TAX316)에서 독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여한 경우 : 빈혈(92.1 %, 3 ～ 4도 ; 4.2 %), 호중구감소증(71.8 %, 3 ～ 4도 ; 65.3 %), 혈소판감소증(39.5 %, 3 ～ 4도 ; 2.0 %), 감염 없이 나타난 발열(36.6 %), 감염(29.2 %, 3 ～ 4도 ; 3.2 %), 열성호중구감소증(24.6 %), 호중구감소성 감염(17.3 %)이 나타났다.

(6) ~ (9) (생략)

(10) 수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 독소루비신 및 시클로포스파미드와 이 약 75 mg/m2를 병용투여한 경우 : 매우 자주 빈혈(94.7 %, 3 ～ 4도 ; 1.3 %), 호중구감소증(71.1 %, 3 ～ 4도 ; 65.5 %), 감염 없이 나타난 발열(17.9 %), 혈소판감소증(12.0 %, 3 ～ 4도 ; 1.1 %), 감염(15.4 %, 3 ～ 4도 ; 1.1 %), 자주 열성호중구감소증(9.6 %), 호중구감소성감염(6.6 %, 3 ～ 4도 ; 1.3 %)이 나타났다.

TAC 군에서 예방적인 G-CSF 투여가 의무화 된 후 이를 투여 받은 환자들에서 Grade 4의 호중구감소증, 열성호중구감소증, 호중구감소성감염 발생이 감소되었으며, 발생률은 다음과 같다.

<신설>

(11) (생략)

2) ~ 5) (생략)

6) 심혈관계 : 저혈압, 심부전, 발작성 심방성 빈맥, 심방조동, 부정맥, 고혈압이 발현되었다. 드물게 정맥혈전색전증과 심근경색이 보고된 바 있다. 카페시타빈과 병용시, 하지부종(14 %, 중증(3 ～ 4도) 1 %)이 나타날 수 있다.

프레드니솔론과 병용시, 좌심실기능저하(9.6 %, 중증(3 ～ 4도) 0.3 %)가 나타날 수도 있다.

수술 가능한 림프절 양성 유방암 환자에 대한 임상시험(TAX316)에서 독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여시, 다음의 심혈관계 사건이 보고되었다; 부정맥(6.2 %, 모든 grade), 저혈압(1.9 %, 모든 grade), 울혈심부전(CHF)(3.5 %). 연구기간 동안 TAC 군 환자 중 26명에서 울혈심부전(CHF)가 발생하였으며, 대부분 추적관찰기간 동안 보고되었다. 울혈심부전(CHF)로 인하여 TAC 군에서 2명, FAC군에서 4명이 사망하였다. 첫해에는 TAC군에서 CHF의 위험성이 더 높았다.

이 약을 단독투여한 환자에서는 증상성 심부전증이 나타나지 않은 반면, 트라스투주맙과 병용시에는 투여환자 중 2.2 %에서 증상성 심부전증이 나타났다. 이 약 투여전 보조요법으로 안트라사이클린을 사용했던 경험이 있는 환자는 단독투여 환자 중 55 %였던 것에 반면 트라스투주맙과 병용투여한 환자 중에는 64 %였다.

수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 중앙값 77개월의 추적관찰기간 동안, 한 환자가 울혈심부전(CHF)을 보고하였고, 상태는 회복되었다.

(1) 단독투여 및 독소루비신과 병용투여한 경우

(2) ~ (5) (생략)

(6) 수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 독소루비신 및 시클로포스파미드와 이 약 75 mg/m2를 병용투여한 경우 : 자주 부정맥(2.1 %, 3 ～ 4도 ; 0.2 %), 정맥염(1.1 %, 3 ～ 4도 ; 0 %), 때때로 저혈압(0.8 %, 3 ～ 4도 ; 0 %)이 나타났다.

(7) 수술 가능한 유방암 환자에 대한 보조요법으로 AC-TH 요법을 투여한 임상시험에서 이 약 100mg/m2를 병용투여한 경우 : 자주 좌심실기능장애(3.5%, 3-4도;0.5%), 심계항진(3.4%), 동성빈맥(1.8%), 때때로 저혈압(0.9%)이 나타났다.

수술 가능한 유방암 환자에 대한 보조요법으로 TCH 요법을 투여한 임상시험에서 이 약 75mg/m2를 병용투여한 경우 : 자주 심계항진(4.5%), 동성빈맥(2.2%), 좌심실기능장애(1.4%, 3-4도;0.1%), 저혈압(1.2%, 3-4도;0.2%)이 나타났다.

모든 증상이 동반된 심장성 사건에 대한 3년 누적 발생율은 AC-TH군과 TCH군에서 각각, 2.36% 및 1.16%였다(대조군 AC-T군에서는 0.52%). 울혈성심부전(CHF) 사건(3-4도)의 3년 누적 발생율은 AC-TH군과 TCH군에서 각각, 1.9% 및 0.4%였다(대조군 AC-T군에서는 0.3%).

7) ~ 13) (생략)

14) 기타 : 탈모, 점막염, 관절통, 근육통, 무력, 피로감, 쇠약, 경련, 가슴통증(심장 및 호흡기가 관여하지 않는)을 포함하는 전신 또는 부분 통증, 요통(카페시타빈과 병용시)이 보고되었다.

<신설>

주사부위에 과다색소침착, 염증, 국소홍반, 피부건조증, 혈관외 유출, 정맥부종, 정맥염, 침윤반응이 나타났다.

방사선 상기현상(radiation recall phenomina)이 드물게 보고 되었고, 치명적 결과와 연관이 있을 수 있다.

이외에도 카페시타빈과 병용시 발열, 사지통증, 졸음증, 구강칸디다증 등이 나타날 수 있다. 파종혈관내응고(DIC)가 나타날 수 있으므로 혈소판수, 혈청, FDP값, 혈장 피브리노겐 농도 등의 혈액검사를 해야 한다. 이러한 증상이 나타나면, 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 해야 한다.

(1) ~ (4) (생략)

(5) 수술 가능한 림프절 양성 유방암 환자에 대한 임상시험(TAX316)에서 독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여한 경우 : 탈모증(97.7 %), 무월경증(26.2 %), 무력(79.2 % 3 ～ 4도 ; 11.0 %), 근육통(22.8 % 3 ～ 4도 ; 0.8 %), 관절통(15.1 % 3 ～ 4도 ; 0.4 %), 눈물분비배설증가(10.1 % 3 ～ 4도 ; 0.1 %), 결막염(3.8 % 3 ～ 4도 ; 0.0 %)이 나타났다.

TAC군에서 추적관찰기간동안 지속된, 가장 흔한 이상반응: 탈모증(92.3 %), 무력(31.7 %), 무월경증(27.2 %). 추적관찰기간동안 (1 %이상의 환자에서) 지속된 대부분의 이상반응은 회복되었으나, TAC군 환자 일부에서 무월경증( 59.9 %), 림프부종( 54.5 %)은 지속되었다.

(6) ~ (9) (생략)

(10) 수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 독소루비신 및 시클로포스파미드와 이 약 75 mg/m2를 병용투여한 경우 : 매우 자주 탈모(95.3 %, 3 ～ 4도 ; 0.2 %), 무력(72.0 %, 3 ～ 4도 ; 8.5 %), 무월경(20.3 %), 결막염(20.1 %, 3 ～ 4도; 0.2 %), 근육통(19.4 %, 3 ～ 4도 ; 0.6 %), 관절통(16.4 %, 3 ～ 4도; 0 %), 자주 눈물 증가(5.1 %, 3 ～ 4도 ; 0 %)가 나타났다.

수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 중앙값 77개월의 추적관찰기간 동안, 다음 이상반응이 지속되었다(n = 지속된 환자수/추적관찰 환자수): 탈모 (n = 3/49), 무월경 (n = 7/18), 림프부종 (n = 4/5), 말초신경병증 (n = 3/10).

(11) (생략)

15) ~ 16) (생략)

<신설>

17) 국내 시판 후 조사결과

(생략)

4. 이상반응

이상반응의 발현빈도는 매우 자주(≥ 10 %), 자주(≥ 1 %, < 10 %), 때때로(≥ 0.1%, < 1 %), 드물게(≥ 0.01 %, < 0.1 %), 매우 드물게(< 0.01 %)로 나타냈다.

1) 혈액 및 림프계 : 골수억제와 기타 혈액학적 이상반응이 나타날 수 있다. 가장 빈번하게 호중구 감소(G-CSF 투여 받지 않은 경우)가 관찰되었으나, 가역적이며 축적되지 않았다. 호중구수의 최저치는 이 약을 투여한 후 7일째에(중앙값) 나타났으며, 중증의 호중구 감소(< 500/mm3)는 7일간(중앙값) 지속되었다. 혈액검사를 실시하여 호중구수가 1,500/mm3이하일 경우 정상 수준으로 회복될 때까지 투약을 중단하여야 한다.

호중구 감소(< 500/mm3)와 관련된 열성호중구 감소 및 중증감염, 감염(패혈증 및 폐렴을 포함한 중증의 경우, 치명적인 경우 포함)이 나타났다. 또한, 혈소판감소증(< 100,000/mm3),출혈(드물게 중증 혈소판감소증(< 50,000/mm3)과 관련된), 빈혈, 범혈구 감소, 백혈구 감소, 헤모글로빈감소가 보고된 바 있다.

이 약을 다른 화학요법제나 방사선요법과 병용하였을 때 이 약과 관련하여 급성 골수성 백혈병과 골수이형성 증후군이 매우 드물게 보고되었다. 파종혈관내응고(DIC)이 보고되었고, 자주 패혈증 또는 다기관부전과 연관되었다.

독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여한 경우 주기중 1 %에서 혈액학적 독성으로 인해 이 약을 감량투여했다. 패혈증에 의한 사망은 보고되지 않았다. 이 약과 독소루비신, 시클로포스파미드를 병용투여한(TAC군) 744명의 환자 중 3명(0.4 %)과 플루오로우라실과 독소루비신, 시클로포스파미드를 병용투여한(FAC군) 736명의 환자 중 1명(0.1 %)에서 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia)이 나타났다. TAC군에서 추적관찰기간동안 환자 1명이 급성 골수성 백혈병으로 사망했다. 유방암 보조요법으로 치료받는 환자에서, 지연형 골수이형성증 또는 골수성 백혈병의 위험은 혈액학적으로 추적관찰 되어야 한다.

트라스투주맙과 병용시 이 약 단독투여와 비교하여 혈액학적 독성이 증가하였다(3/4도 호중구감소증 : 32 % vs 22 %). 열성호중구 감소/호중구감소성 패혈증의 빈도 또한 병용투여시 증가하였다(23 % vs 17 %)

(1) ~ (4) (생략)

(5) 수술 가능한 림프절 양성 유방암 환자에 대한 임상시험(TAX316)에서 독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여한 경우 : 빈혈(92.1 %, 3 ～ 4도 ; 4.2 %), 호중구감소증(71.8 %, 3 ～ 4도 ; 65.3 %), 혈소판감소증(39.5 %, 3 ～ 4도 ; 2.0 %), 감염 없이 나타난 발열(36.6 %), 감염(29.2 %, 3 ～ 4도 ; 3.2 %), 열성호중구감소증(24.6 %), 호중구감소성 감염(17.3 % , 3 ～ 4도 ; 3.6 % )이 나타났다.

(6) ~ (9) (생략)

(10) 수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 독소루비신 및 시클로포스파미드와 이 약 75 mg/m2를 병용투여한 경우 : 매우 자주 빈혈(94.7 %, 3 ～ 4도 ; 1.3 %), 호중구감소증(71.1 %, 3 ～ 4도 ; 65.5 %), 감염 없이 나타난 발열(17.9 %), 혈소판감소증(12.0 %, 3 ～ 4도 ; 1.1 %), 감염(15.4 %, 3 ～ 4도 ; 1.1 %), 자주 열성호중구감소증(9.6 %), 호중구감소성감염(6.6 %, 3 ～ 4도 ; 1.3 %)이 나타났다.

TAC 군에서 예방적인 G-CSF 투여가 의무화 된 후 이를 투여 받은 환자들에서 Grade 4의 호중구감소증, 열성호중구감소증, 호중구감소성감염 발생이 감소되었으며, 발생률은 다음과 같다.

수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험 (GEICAM9805) 에서 중앙값 10 년 5 개월의 추적관찰기간 동안 TAC 군 환자 (1/532, 0.2 %) 에서 급성백혈병이 발생하였다 .

(11) (생략)

2) ~ 5) (생략)

6) 심혈관계 : 저혈압, 심부전, 발작성 심방성 빈맥, 심방조동, 부정맥, 고혈압이 발현되었다. 드물게 정맥혈전색전증과 심근경색이 보고된 바 있다. 카페시타빈과 병용시, 하지부종(14 %, 중증(3 ～ 4도) 1 %)이 나타날 수 있다.

프레드니솔론과 병용시, 좌심실기능저하(9.6 %, 중증(3 ～ 4도) 0.3 %)가 나타날 수도 있다.

수술 가능한 림프절 양성 유방암 환자에 대한 임상시험(TAX316)에서 독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여시, 다음의 심혈관계 사건이 보고되었다; 부정맥(6.2 %, 모든 grade), 저혈압(1.9 %, 모든 grade), 울혈심부전(CHF)(3.5 %). 연구기간 동안 TAC 군 환자 중 26명에서 울혈심부전(CHF)가 발생하였으며, 대부분 추적관찰기간 동안 보고되었다. 울혈심부전(CHF)로 인하여 TAC 군에서 2명, FAC군에서 4명이 사망하였다. 첫해에는 TAC군에서 CHF의 위험성이 더 높았다.

이 약을 단독투여한 환자에서는 증상성 심부전증이 나타나지 않은 반면, 트라스투주맙과 병용시에는 투여환자 중 2.2 %에서 증상성 심부전증이 나타났다. 이 약 투여전 보조요법으로 안트라사이클린을 사용했던 경험이 있는 환자는 단독투여 환자 중 55 %였던 것에 반면 트라스투주맙과 병용투여한 환자 중에는 64 %였다.

(1) 단독투여 및 독소루비신과 병용투여한 경우

(2) ~ (5) (생략)

(6) 수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 독소루비신 및 시클로포스파미드와 이 약 75 mg/m2를 병용투여한 경우 : 자주 부정맥(2.1 %, 3 ～ 4도 ; 0.2 %), 정맥염(1.1 %, 3 ～ 4도 ; 0 %), 때때로 저혈압(0.8 %, 3 ～ 4도 ; 0 %)이 나타났다.

수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 중앙값 10년 5개월의 추적관찰기간 동안, 3명(0.6%)의 환자가 울혈심부전(CHF)을 보고하였다. 1명은 확장성 심근병증으로 사망하였다.

(7) 수술 가능한 유방암 환자에 대한 보조요법으로 AC-TH 요법을 투여한 임상시험에서 이 약 100mg/m2를 병용투여한 경우 : 자주 좌심실기능장애(3.5%, 3-4도;0.5%), 심계항진(3.4%), 동성빈맥(1.8%), 때때로 저혈압(0.9%)이 나타났다.

수술 가능한 유방암 환자에 대한 보조요법으로 TCH 요법을 투여한 임상시험에서 이 약 75mg/m2를 병용투여한 경우 : 자주 심계항진(4.5%), 동성빈맥(2.2%), 좌심실기능장애(1.4%, 3-4도;0.1%), 저혈압(1.2%, 3-4도;0.2%)이 나타났다.

모든 증상이 동반된 심장성 사건에 대한 3년 누적 발생율은 AC-TH군과 TCH군에서 각각, 2.36% 및 1.16%였다(대조군 AC-T군에서는 0.52%). 울혈성심부전(CHF) 사건(3-4도)의 3년 누적 발생율은 AC-TH군과 TCH군에서 각각, 1.9% 및 0.4%였다(대조군 AC-T군에서는 0.3%).

7) ~ 13) (생략)

14) 기타 : 탈모, 점막염, 관절통, 근육통, 무력, 피로감, 쇠약, 경련, 가슴통증(심장 및 호흡기가 관여하지 않는)을 포함하는 전신 또는 부분 통증, 요통(카페시타빈과 병용시)이 보고되었다.

영구적인 탈모의 사례가 보고된바 있다.

주사부위에 과다색소침착, 염증, 국소홍반, 피부건조증, 혈관외 유출, 정맥부종, 정맥염, 침윤반응이 나타났다.

방사선 상기현상(radiation recall phenomina)이 드물게 보고 되었고, 치명적 결과와 연관이 있을 수 있다.

이외에도 카페시타빈과 병용시 발열, 사지통증, 졸음증, 구강칸디다증 등이 나타날 수 있다. 파종혈관내응고(DIC)가 나타날 수 있으므로 혈소판수, 혈청, FDP값, 혈장 피브리노겐 농도 등의 혈액검사를 해야 한다. 이러한 증상이 나타나면, 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 해야 한다.

(1) ~ (4) (생략)

(5) 수술 가능한 림프절 양성 유방암 환자에 대한 임상시험(TAX316)에서 독소루비신, 시클로포스파미드와 병용투여한 경우 : 탈모증(97.7 %), 무월경증(26.2 %), 무력(79.2 % 3 ～ 4도 ; 11.0 %), 근육통(22.8 % 3 ～ 4도 ; 0.8 %), 관절통(15.1 % 3 ～ 4도 ; 0.4 %), 눈물분비배설증가(10.1 % 3 ～ 4도 ; 0.1 %), 결막염(3.8 % 3 ～ 4도 ; 0.0 %)이 나타났다.

TAC군에서 추적관찰기간동안 지속된, 가장 흔한 이상반응: 탈모증(92.3 %), 무력(31.7 %), 무월경증(27.2 %). 추적관찰기간동안 (1 %이상의 환자에서) 지속된 대부분의 이상반응은 회복되었으나, TAC군 환자 일부에서 무월경증( 16.3 %), 림프부종( 0.8 %)은 지속되었다.

(6) ~ (9) (생략)

(10) 수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 독소루비신 및 시클로포스파미드와 이 약 75 mg/m2를 병용투여한 경우 : 매우 자주 탈모(95.3 %, 3 ～ 4도 ; 0.2 %), 무력(72.0 %, 3 ～ 4도 ; 8.5 %), 무월경(20.3 %), 결막염(20.1 %, 3 ～ 4도; 0.2 %), 근육통(19.4 %, 3 ～ 4도 ; 0.6 %), 관절통(16.4 %, 3 ～ 4도; 0 %), 자주 눈물 증가(5.1 %, 3 ～ 4도 ; 0 %)가 나타났다.

수술 가능한 림프절 음성 유방암 환자에 대한 임상시험(GEICAM9805)에서 중앙값 10년 5개월의 추적관찰기간 동안, 가장 흔하게 지속된 이상반응은 다음과 같다: 탈모 (49명, 9.2%), 무월경 (18명, 3.4%), 무력증 (12명, 2.3%). 추적관찰기간동안 1% 이상 환자에서 지속된 이상반응은 대부분 회복되었으나, 무월경 (7명, 1.3%), 말초신경병증 (3명, 0.6%), 무력증 (2명, 0.4%)은 추적관찰기간 종료시점에도 관찰되었다. 약물과 관련된 탈모(42명, 7.9%)는 추적관찰기관동안 시작되거나 더 악화되었다.

(11) (생략)

15) ~ 16) (생략)

17) 진행된 또는 전이된 상피성 난소암 환자에게 1차요법제로 카보플라틴과 병용하여 이약 75mg/m2를 투여한 임상에서, 이상반응은 다음과 같이 보고되었다.

18) 국내 시판 후 조사결과

(생략)

5. 일반적 주의

1) ~ 4) (생략)

5) 수술 가능한 림프절 음성인 고위험군 유방암 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가한 다기관, 공개, 무작위배정 임상시험(GEICAM9805) 결과(추적기간의 중간값 은 77개월), TAC투여군에서 FAC군에 비해 무병생존기간(DFS)이 유의하게 더 길었다. 이 약은 TAC시 FAC군에 비해 32 %정도 재발 위험 감소효과를 나타내었으며, FAC를 투여한 환자군에 비해 24 %정도 사망을 감소시켰으나 전체생존률(OS)은 두 군간 유의하지 않았다.

<신설>

TAC를 투여한 532명의 환자 중, 28.2 % 가 중증의 투약 후 이상반응(TEAE)을 경험하였다. 혈액학적 독성으로 인한 용량 감량이 투여주기 중 1.5 %에서 발생했다. 4.7 %의 환자가 이상반응으로 인해 투약을 중단하였다; 감염 없는 발열 및 호중구 감소증이 투약중단의 가장 흔한 원인이었다. 임상 연구의 마지막 투약 후 30일 이내에 사망한 환자는 없었으며, 이 약의 투약과 관련 있는 것으로 판단되는 사망은 없었다.

6) ~ 25) (생략)

26) 첨가제 : 이 약은 50 vol%, 즉 최대 포장단위 바이알(80 mg/4 mL)의 경우 최대 1.58 g(2 mL)의 에탄올(알코올)을 포함하고 있다.

(1) 알코올 중독증인 환자의 경우 해로울 수 있다.

간질환 또는 간질 환자와 같은 고위험군 환자는 주의하여야 한다.

<신설>

(2) 이 약에 포함된 알코올의 양은 다른 약물의 효과를 변화시킬 수 있다.

(3) 이 약에 포함된 알코올의 양은 운전 또는 기계 조작 능력을 저하시킬 수 있다.

5. 일반적 주의

1) ~ 4) (생략)

5) 수술 가능한 림프절 음성인 고위험군 유방암 환자에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가한 다기관, 공개, 무작위배정 임상시험(GEICAM9805) 결과(추적기간의 중앙값 은 77개월), TAC투여군에서 FAC군에 비해 무병생존기간(DFS)이 유의하게 더 길었다. 이 약은 TAC시 FAC군에 비해 32 %정도 재발 위험 감소효과를 나타내었으며, FAC를 투여한 환자군에 비해 24 %정도 사망을 감소시켰으나 전체생존률(OS)은 두 군간 유의하지 않았다.

중앙값 10년 5개월의 추적관찰 결과, 이 약은 TAC군이 FAC군에 비해 16 %정도 재발 위험이 감소하였으나, 통계적으로 유의하지 않았다. (hazard ratio[HR] = 0.84, 95% CI(0.65-1.08), p=0.1646). TAC를 투여한 환자군에서 FAC를 투여한 환자군에 비해 9 %정도 사망위험이 감소하였다.(hazard ratio[HR] = 0.91, 95% CI(0.63-1.32))

TAC를 투여한 532명의 환자 중, 28.2 % 가 중증의 투약 후 이상반응(TEAE)을 경험하였다. 혈액학적 독성으로 인한 용량 감량이 투여주기 중 1.5 %에서 발생했다. 4.7 %의 환자가 이상반응으로 인해 투약을 중단하였다; 감염 없는 발열 및 호중구 감소증이 투약중단의 가장 흔한 원인이었다. 임상 연구의 마지막 투약 후 30일 이내에 사망한 환자는 없었으며, 이 약의 투약과 관련 있는 것으로 판단되는 사망은 없었다.

6) ~ 25) (생략)

26) 첨가제 : 이 약은 0.395 g/mL의 에탄올(무수)을 포함하고 있다. (20 mg/1 mL 바이알: 0.395 g, 80 mg/4 mL 바이알: 1.58 g) (에탄올 함유제제에 한함.)

(1) 알코올 중독증인 환자의 경우 해로울 수 있다.

(2) 간질환 또는 간질 환자와 같은 고위험군 환자에 투여시 주의하여야 한다.

(3) 중추신경계에 영향을 미칠 가능성을 고려하여야 한다.

(4) 이 약에 포함된 알코올의 양은 다른 약물의 효과를 변화시킬 수 있다.

(5) 이 약에 포함된 알코올의 양은 운전 또는 기계 조작 능력을 저하시킬 수 있다.

6. 상호작용

1) In vitro 시험결과에 따르면, CYP3A4에 의해 유도, 억제 또는 대사되는 약물인 아졸계 항진균제(미코나졸, 케토코나졸 등), 시클로스포린, 테르페나딘, 에리트로마이신, 클래리트로마이신과 트롤레안도마이신이 이 약의 대사를 변화시킬 수 있으므로 이들 약물과 병용투여시 신중히 투여해야 한다.

2) ~ 6) (생략)

7) 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제(예, 리토나비르와 같은 단백분해효소저해제, 케토코나졸 또는 이트라코나졸과 같은 아졸계 항진균제)와 병용투여시 신중히 투여해야 한다. 이 약과 케토코나졸을 투여 받는 환자에서 실시된 약물상호작용시험 결과, 케토코나졸에 의하여 이 약의 청소율이 절반으로 감소한 것으로 나타났으며, 이는 이 약의 주요 대사경로로서 CYP3A4가 관련하기 때문인 것으로 생각된다. 이 약의 내약성의 감소가 심지어 저용량에서도 나타날 수 있다.

6. 상호작용

1) In vitro 시험결과에 따르면, CYP3A4에 의해 유도, 억제 또는 대사되는 약물인 아졸계 항진균제(미코나졸, 케토코나졸 등), 시클로스포린, 테르페나딘, 에리트로마이신, 클래리트로마이신과 트롤레안도마이신이 이 약의 대사를 변화시킬 수 있으므로 이들 약물과 병용투여시 신중히 투여해야 한다.

CYP3A4 저해제와 병용하는 경우, 이 약의 대사 감소로 인하여 이상반응이 증가할 수 있다. 강력한 CYP3A4 저해제(예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 인디나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신, 보리코나졸)와의 병용을 피해야 한다. 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여를 피할 수 없는 경우, 강력한 CYP3A4 저해제를 병용투여 하는 동안 임상증상을 면밀히 모니터링하여야 하며, 이 약의 용량 조절이 필요할 수 있다. 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸을 병용한 약물동태학시험 결과(N=7) 이 약의 청소율이 49% 감소하였다.

2) ~ 6) (생략)