ㅇ  식약처(의약품안전평가과)에서는 “졸피뎀” 성분제제에 대하여, 국내․외 현황 등을 토대로 허가사항 변경(안)을 마련하고 의견조회 및 사전예고를 실시한 바 있습니다.

ㅇ 이에 따라「약사법」제76조제1항 단서조항,「의약품 등의 안전에 관한 규칙」(총리령) 제8조제3항제5호 및「의약품등 안전성 정보관리 규정」(식약처 고시) 제14조에 따라, 붙임과 같이 “졸피뎀” 성분제제에 대한 사용상의 주의사항을 변경지시 하였음을 알려드리니 관련 업무에 참고하시기 바랍니다.

〇 허가사항 변경 반영일자: 2016.12.9

해당 약품: 스틸녹스 정 10mg, 스틸녹스 CR정 12.5mg, 6.25mg(원외)

<스틸녹스 정 10mg 변경내용>

12. 전문가를 위한 추가 정보

1) 약리작용

졸피뎀타르타르산염의 활성성분인 졸피뎀은 , 벤조디아제핀 , 바르비튜르 및 알려진 최면효과를 가진 다른 약물들과는 관련 없는 화학구조를 가진 수면제이다 . 졸피뎀은 GABA-BZ 수용체 복합체와 반응하여 벤조디아제핀류의 약리학적 특성들 중 일부를 공유한다 . 하지만 비선택적으로 모든 BZ 수용체들에 결합하는 벤조디아제핀류와는 다르게 , 졸피뎀은 in vitro 상에서 α 1 / α 5 에 높은 결합률을 가지고 BZ 1 수용체에 우선적으로 결합한다 . BZ 1 수용체에 대한 졸피뎀의 선택적 결합은 , 동물시험에서 근이완 및 진경효과의 상대적 부재뿐만 아니라 이 약의 수면 용량 임상시험에서의 깊은 수면단계 (3 단계 및 4 단계 ) 의 보전을 부분적으로 설명한다고 할 수 있다 .

 

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학 프로파일의 특징은 건강한 피험자에서의 빠른 위장관 흡수 및 짧은 소실 반감기 (T 1/2 ) 이다 .

 

45 명의 건강한 피험자를 대상으로 이 약 5mg 및 10mg 을 투여한 단회투여 , 교차 임상시험에서 , C max 는 각각 59(29-113), 121(58-272)ng/mL 이었고 , T max 는 두 군 모두 1.6 시간 이었다 . 또한 이 약의 평균 소실 반감기는 각각 2.6(1.4-4.5), 2.5(1.4-3.8) 시간이었다 . 이 약은 비활성 대사체로 전환되어 신장 배설을 통해 주로 제거된다 . 이 약은 5-20mg 용량 범위에서 직선성을 나타낸다 . 총 단백 결합은 92.5±0.1% 로 나타났고 , 이는 40-790 ng/mL 범위에서 용량에 관계없이 유지되었다 . 젊은 성인에서 이 약 20mg 을 2 주간 밤에 투여하였을 때 축적되지 않았다 .

 

30 명의 젊은 남성 피험자를 대상으로 이 약에 대한 음식물의 영향을 평가한 시험에서 , 이 약 10mg 을 공복상태에서 투여했을 때와 식사 20 분 후 투여했을 때의 약동학을 비교하였다 . 식사 후 투여하였을 때에 평균 AUC 와 C max 는 각각 15%, 25% 감소한 반면 평균 T max 는 60% 증가하였다 (1.4 → 2.2 시간 ). 반감기에 미친 영향은 없었다 . 이 결과는 , 빠른 수면 작용을 위해서 이 약을 식사와 함께 복용하거나 혹은 식사 직후 바로 복용하여서는 안 된다는 점을 시사한다 .

 

3) 임상시험 정보

3-1) 일시적 불면증

수면 시험실에서 1 일째 밤에 일시적 불면증을 경험한 보통의 성인 462 명을 대상으로 이 약 두 용량 (7.5mg 또는 10mg) 을 위약과 비교하는 이중맹검 , 평행군 , 단회 투여 임상시험이 실시되었다 . 이 약을 투여한 두 용량군 모두는 위약군에 비해 수면잠복기 , 수면기간 , 깨어난 횟수의 객관적 측정 ( 수면다원검사 ) 에서 우월성을 입증하였다 .

 

수면 시험실에서 첫 이틀 밤 동안 일시적 불면증을 경험한 보통의 노인 ( 평균연령 68 세 ) 35 명을 대상으로 이 약 4 개 용량 (5, 10, 15, 20mg) 을 위약과 비교하는 이중맹검 , 교차투여 , 2 일간의 임상시험이 실시되었다 . 모든 용량에서 이 약 투여군은 위약군에 비해 두 개의 주요 PSG 파라미터 ( 수면잠복기 및 효율 ) 및 모든 네 가지 주관적 결과 측정 ( 수면기간 , 수면잠복기 , 깨어난 횟수 , 수면의 질 ) 에서 우월성을 입증하였다 .

 

3-2) 만성 불면증

이 약은 만성 불면증 (APA Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV TM  에서 정의하는 원발성 불면증과 가장 유사 ) 치료를 위한 두 개의 대조 연구에서 평가되었다 . 만성 불면증이 있는 성인 외래환자 75 명을 대상으로 이 약 두 용량과 위약을 비교하는 이중맹검 , 평행군 , 5 주 임상시험이 실시되었다 . 수면잠복기 및 수면효율에 대한 객관적 측정 ( 수면다원검사 ) 에서 , 이 약 10mg 투여군은 첫 4 주간의 수면잠복기와 , 2 주 및 4 주째의 수면 효율에서 위약군에 비해 우월하였다 . 깨어난 횟수는 이 약 두 용량 투여군과 위약군 간 유사하였다 .

 

만성 불면증이 있는 성인 외래환자 141 명을 대상으로 이 약 두 용량과 위약을 비교하는 이중맹검 , 평행군 , 4 주 임상시험이 실시되었다 . 이 약 10mg 투여군은 위약군에 비해 4 주 내내 수면잠복기에 대한 주관적 측정에서 우월하였고 , 첫 1 주간 총 수면 시간 , 깨어난 횟수 및 수면의 질에 대한 주관적 측정에서도 우월하였다 .

 

이 약을 투여한 임상시험들에서 , 수면다원검사로 측정한 수면시간 마지막 1/3 시간 동안의 불면의 증가는 관찰되지 않았다 .

 

3-3) 진정제 / 수면제의 안전성과 관련된 임상시험정보

- 다음날 잔류 효과 : 이 약의 다음날 잔류효과는 일반 피험자가 참여한 7 개의 임상시험에서 평가되었다 . 성인에서의 3 개 시험과 ( 일시적 불면증에 대한 phase advance model 임상시험 1 개 포함 ) 노인에서의 1 개 임상시험에서 DSST (Digit Symbol Substitution Test) 로 관찰하였을 때 , 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 적지만 통계적으로 유의한 활동 감소가 관찰되었다 . 불면증을 가진 비 - 노인 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서 , DSST, MSLT (Multiple Sleep Latency Test) 및 각성에 대한 환자의 평가로 평가하였을 때 , 다음날 잔류효과는 관찰되지 않았다 .

 

- 반동성 증상 : 이 약 투여 중단 후 밤중 수면을 평가한 시험들에서 , 권장 용량을 투여하였을 때 반동성 불면증의 객관적 ( 수면다원검사 ) 증거는 관찰되지 않았다 . 노인들에서 노인 권장 용량인 5mg 이상을 투여하였을 때 , 치료 후 첫날 밤 수면 악화의 주관적 사례가 관찰되었다 .

 

- 기억장애 : 성인을 대상으로 기억의 객관적 측정을 활용한 대조 임상시험들에서 , 이 약의 투여 후 다음날 기억 장애가 일어난 일관적인 증거는 없었다 . 하지만 이 약 10mg 및 20mg 을 투여한 한 시험에서는 , 약물 효과가 최대일 때 ( 투약 후 90 분 ) 피험자에게 알려준 정보를 다음날 아침에 다시 기억하는 데에 어려움을 겪는 현상이 나타났다 ( 즉 , 이 피험자들은 선행성 건망증을 경험함 ).

또한 , 주로 10mg 이상의 용량을 투여하였을 때 , 이 약의 투여와 관련된 선행성 건망증에 대한 이상반응 데이터가 있다 .

 

- 수면단계에 대한 영향 : 각 수면단계에서의 수면시간 비율을 측정한 시험들에서 , 이 약은 일반적으로 각 수면단계를 유지함이 관찰되었다 . 권장용량 투여 시 , 3 단계 및 4 단계 ( 깊은 수면 ) 의 수면시간을 위약군과 비교하였을 때 , 일관적이지 않은 사소한 REM (paradoxical) 수면의 변화가 있었을 뿐 , 유사하였다 .

 

4) 비임상 독성시험정보

발암성 , 돌연변이성 , 불임성

- 발암성 : 이 약을 4, 18, 80mg base/kg 용량으로 2 년동안 마우스 및 랫드에게 경구투여 하였다 . 마우스에서 , 이 용량은 mg/m2 기준으로 사람 최대 투여 권장량 (MRHD, Maximum Recommended Human Dose) 인 10mg/day ( 졸피뎀 base 로 약 8mg/day 에 해당 ) 의 각 2.5, 10, 50 배에 해당한다 . 랫드에서 , 이 용량은 mg/m2 기준으로 사람 최대 투여 권장량 (MRHD, Maximum Recommended Human Dose) 의 각 5, 20, 100 배에 해당한다 . 마우스에서 발암 가능성의 증거는 관찰되지 않았다 . 랫드에서 중간 , 고용량 투여 시 신장암 ( 지방종 , 지방육종 ) 이 관찰되었다 .

 

- 돌연변이성 : invitro 유전독성시험 ( 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험 , 마우스 림프종시험 , 염색체이상 시험 ) 및 invivo 유전독성시험 ( 마우스 소핵시험 ) 결과 , 음성이었다 .

 

- 불임성 : 이 약을 랫드에게 4, 20, 100mg base/kg/day 용량으로 교미 전 및 교미 중 경구투여하고 , 암컷에게 분만 후 25 일까지 지속적으로 투여하였을 때 , 가장 고용량군에서 불규칙적인 발정주기와 길어진 성교 전 간격이 관찰되었다 . 이러한 현상이 나타나지 않는 용량은 mg/m2 기준으로 MRHD 의 약 24 배였다 . 모든 용량의 시험에서 불임은 관찰되지 않았다 .

 

5) 환자 상담 시 고려사항

- 환자 및 환자의 가족들에게 이 약의 유익성 및 위해성에 대해 알려주십시오 .

- 환자에게 ‘ 환자용 설명서 ’ 가 있음을 알려주고 , 치료 시작 전 및 재처방 시 읽게 하십시오 .

- 치료 시작 전에 먼저 ’ 환자용 설명서 ’ 를 검토하십시오 .

- 환자 및 간병인에게 이 약은 처방대로만 복용해야 함을 알려주십시오 .

 

중추신경 억제 효과 및 다음날 활동의 지장

- 이 약은 다음날 활동의 지장을 줄 수 있으며 , 처방 지시사항을 따르지 않는다면 이러한 위험성이 증가될 수 있음을 환자에게 설명하십시오 .

- 투약 후 운전이나 분명한 정신 상태를 요하는 작업을 하기까지 적어도 8 시간 동안의 휴식이 필요함을 환자에게 설명하십시오 .

- 완전히 잠에서 깨어났다는 느낌이 들어도 활동에 지장을 줄 수 있음을 환자에게 알려주십시오 .

 

중증의 아나필락시스 반응 및 유사아나필락시스반응

- 환자에게 아나필락시스 반응 및 유사아나필락시스반응이 나타날 수 있음을 알리십시오 .

- 이러한 반응에 대한 징후 및 증상을 알려주고 , 이 증상이 나타났을 경우 즉시 치료를 받아야 함을 환자에게 알리십시오 .

 

수면운전 및 기타 복합 행동

- 환자와 가족들에게 수면진정제는 비정상적인 생각과 행동변화를 유발시킬 수 있음을 설명하십시오 . 이러한 현상에는 수면 운전 및 완전히 깨지 않은 상태에서의 기타 복합 행동 ( 음식준비 및 먹기 , 전화하기 , 성관계 등 ) 이 포함됩니다 .

- 이러한 증상 중 어느 한가지라도 나타날 경우 , 즉시 처방의와 상담하도록 환자에게 설명하십시오 .

 

자살

- 자살에 관한 생각이 들 경우 즉시 처방의와 상담하도록 환자에게 설명하십시오 .

 

알코올 및 다른 약물

- 환자에게 알코올 섭취량 , 현재 복용 중인 전문의약품 또는 일반의약품에 관해 질문하십시오 .

- 환자에게 저녁이나 취침 전 술을 마셨다면 이 약을 복용하지 말 것을 알리십시오 .

 

내성 , 남용 , 의존성

- 자의대로 이 약의 용량을 증가시키면 안되며 , 만약 약의 효과가 없다고 생각될 경우 처방의와 상담을 하도록 환자에게 설명하십시오 .

 

복용 방법

- 이 약은 취침 직전에 복용해야 하고 , 일어나 다시 활동하기 전까지 7~8 시간의 충분한 수면을 취할 수 있을 경우에만 복용하도록 설명하십시오 .

- 식사와 함께 혹은 식사 직후에 이 약을 복용하지 않도록 설명하십시오 .

- 만약 저녁에 술을 마셨다면 그날 밤에는 이 약을 복용하지 말아야 함을 환자에게 설명하십시오