구분

변경사항

효능효과

1. 다발골수종

1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고 , 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법

2) 조혈모세포이식이 적합하고 , 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법

3) 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자

2. 외투세포림프종 (Mantle Cell Lymphoma)

1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고 , 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종

2) 한가지 이상의 치료를 받은 외투세포림프종

용법용량

( 좌동 )

1. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 , 이전 치료경험이 없는 다발 골수종환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법

( 좌동 )

2. 조혈모세포이식이 적합하고 , 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법

1) ( 좌동 )

2) 이 약과 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용

( 좌동 )

표 3. 조혈모세포이식이 적합하고 , 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용 투여 계획

( 좌동 )

3. 한 가지 이상의 치료를 받은 다발 골수종 및 한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종 (Mantle Cell Lymphoma)

이 약의 권장 용량은 1 회 1.3 mg/m2 를 2 주 동안 주 2 회 (1, 4, 8, 11 일 ) 투여하고 , 10 일간 (12-21 일 ) 휴약하는 것으로 총 3 주가 1 치료주기가 된다 . 재발한 다발골수종의 경우 , 8 주기 투여 이후에는 표준 스케줄 로 투여하거나 또는 4 주 동안 주 1 회 (1, 8, 15, 22 일 ) 투여하고 13 일간 휴약 (23-35 일 ) 하는 스케줄로 유지할 수 있다 . 이 약의 투여 간격은 적어도 72 시간 이상이 되도록 한다 .

이전에 이 약으로 치료하여 반응을 보였던 다발골수종 환자에서 이 약으로의 재치료를 고려할 수 있다 . 이전에 이 약의 단독 혹은 병용요법으로 치료 시 반응이 있었고 이전 이 약의 치료 이후 최소 6 개월 이후 재발한 다발골수종 환자에서의 재치료는 이전의 내약용량으로 시작하여야 하며 최대 8 주기 동안 3 주를 1 주기로 하여 주 2 회 (1, 4, 8, 11 일 ) 투여한다 . 이 약의 치료에서 반응을 보였던 환자 ( 완전 또는 부분 관해 ) 가 재치료에 적합하다 . 이 약의 치료에서 불응하였던 환자는 부적합하다 . 이 약의 투여 간격은 적어도 72 시간 이상이 되도록 한다 .

용량조절과 투여 재개

신경병증을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 독성 또는 Grade 4 의 혈액학적 독성이 나타난 경우 이 약의 투여를 보류하여야 한다 . 일단 독성 증상이 해결되면 , 이 약의 용량을 25% 감량하여 (1.3 mg/m2 은 1.0 mg/m2 으로 , 1.0 mg/m2 은 0.7 mg/m2 으로 감량 ) 재투여 할 수 있다 .

만약 독성이 해결되지 않거나 최저 용량에서 재발하는 경우 , 치료의 유익성이 위험성을 명백히 상회하지 않는 한 이 약의 중단을 고려해야 한다 .

신경병성 통증 그리고 / 또는 말초 신경병증

보르테조밉 관련 신경병성 통증 그리고 / 또는 말초 신경병증을 경험한 환자는 표 4 에 따라 적절히 관리되어야 한다 . 심각한 자율신경계 신경병적인 결과로 인해 치료를 방해했거나 중단되었음이 보고되었다 . 기저 중증 신경병증이 있는 환자는 면밀한 위험성 / 유익성 평가를 한 후에 이 약으로 치료할 수 있다 .

( 좌동 )

4. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종 (Mantle cell Lymphoma)

리툭시맙 , 사이클로포스파마이드 , 독소루비신 그리고 프레드니솔론과의 병용요법

이 약의 권장 용량은 1 회 1.3 mg/m2 를 2 주 동안 주 2 회 (1, 4, 8, 11 일 ) 투여하고 , 10 일간 (12-21 일 ) 휴약하는 것으로 총 3 주가 1 치료주기가 된다 . 표 5 와 같이 이 약을 투여하는 치료주기의 첫날 , 이 약 투여 후 , 리툭시맙 , 사이클로포스파마이드 , 독소루비신을 정맥주입하고 , 프레드니솔론을 경구로 1, 2, 3, 4, 5 일 째 투여한다 . 6 주기 투여하며 , 6 주기 투여 후 반응을 보이는 환자에게는 2 주기를 추가로 투여하는 것이 권장된다 . 이 약의 투여 간격은 적어도 72 시간 이상이 되도록 한다 .

표 5. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 투여계획

조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 용량조절

1 주기를 제외한 각 주기의 첫 투여날 이전에

▪ 혈소판 수가 100 x 109/L 이상이고 절대호중구수 (ANC) 가 1.5 x 109/L 이상이어야 한다 .

▪ 헤모글로빈이 8 g/dL( ≥ 4.96 mmol/L) 이상이어야 한다 .

▪ 비혈액학적 독성이 1 등급 혹은 베이스라인으로 회복되어야 한다 .

이 약의 치료는 신경학적인 독성을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 혹은 혈액학적 독성 나타날 경우 투여를 보류해야 한다 . 용량조절은 표 6 과 같다 .

사용경험에 따라 , 과립구조혈성장인자를 혈액학적 독성에 투여할 수 있다 . 투여주기의 지연이 예상되는 경우 예방목적으로 과립구조혈성장인자를 투여 하는 것이 적절하다 .

표 6. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 치료 중의 용량조절

리툭시맙 , 사이클로포스파마이드 , 독소루비신 , 프레드니솔론의 용량 조절은 각 약물의 제품설명서를 참조한다 .

간장애 환자

경증의 간장애 환자는 초회 투여시 용량 조절이 필요하지 않으며 , 권장용량에 따라 투여하여야 한다 . 중등증 또는 중증의 간장애 환자는 이 약을 0.7 mg/m2 로 감량하여 1 주기 동안 투여해야 하며 , 이 후 환자의 내약성을 고려하여 1.0 mg/m2 으로 증량하거나 0.5 mg/m2 으로 더 감량하여 투여한다 ( 표 7 참조 )( 사용상의 주의사항 ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 ’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여 ’ 항 참조 ).

표 7 . 간장애 환자에 대한 이 약의 초회 투여 권장 용량 조절

( 좌동 )

사용상의 주의사항

4. 이상반응

1) 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과

이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자를 대상으로 진행한 전향적인 제 3 상 임상연구 [MMY-3002(VISTA)] 에서 멜파란 (9mg/m2) 및 프레드니솔론 (60mg/m2) 과 병용하여 이 약 (1.3mg/m2) 을 투여 받은 환자 340 명에 대한 안전성 데이터는 다음 표 1 과 같다 .

이 약의 멜파란 / 프레드니솔론 과의 병용시의 안전성 프로파일은 이 약과 멜파란 / 프레드니솔론 각각의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다 .

표 1. 이전 치료 경험이 없는 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론 과 병용하여 이 약을 투약 후 발생한 가장 빈번하게 보고된 Grade 3 및 4 이상의 약물 관련 이상반응 ( 보르테조밉 , 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 10% 이상 발현한 이상반응 )

대상포진 바이러스 재활성화 :

의사는 이 약으로 치료중인 환자에게 항바이러스 예방요법의 사용을 고려해야 한다 . 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 제 3 상 임상연구에서 대상포진 바이러스 재활성화의 전반적인 발생빈도는 이 약 , 멜파란 및 프레드니솔론 군 (14%) 이 멜파란 및 프레드니솔론 군 (4%) 보다 흔하게 발생했다 . 이 약 , 멜파란 및 프레드니솔론 군의 26% 환자는 항바이러스 예방법을 투여 받았다 . 이 약 , 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 대상포진 발생빈도는 항바이러스 예방법을 투여받은 환자에서 3% 인 것에 비해 항바이러스 예방법을 투여받지 않은 환자에서 17% 였다 .

2) ~ 4) ( 좌동 )

5) 외투세포림프종 환자에 대한 임상 결과 요약

외투세포림프종 환자를 대상으로 진행한 제 2 상 임상연구 [ M34103-053 (PINNACLE)] 에서 이 약 (1.3mg/m2) 을 투여 받은 환자 155 명에 대한 안전성 데이터가 평가되었다 . 외투세포림프종 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일은 다발골수종 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했다 . 두 환자군 간의 현저한 차이점으로 혈소판감소증 , 빈혈 , 오심 , 구토 및 발열이 외투세포림프종 환자군에서 보다 다발골수종 환자군에서 더 빈번하게 보고되었다 . 반면 , 말초신경병증 , 발진 및 가려움증은 다발골수종 환자군에서 보다 외투세포림프종 환자군에서 더 빈번했다 .

6) 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자에 대한 임상연구 결과 요약

표 6 은 이 약 (1.3mg/m2), 리툭시맙 (375mg/m2), 사이클로포스파마이드 (750mg/m2), 독소루비신 (50mg/m2), 프레드니솔론 (100mg/m2)(VcR-CAP) 을 투여받은 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 240 명을 대상으로 한 전향적 무작위 임상연구에서의 안전성자료이다 .

두 군에서 Grade 3 이상 출혈의 발현율은 비슷했다 .(VcR-CAP 군 3 명 , R-CHOP 군 1 명 ) VcR-CAP 군에서 Grade 3 이상의 출혈은 모두 후유증없이 회복되었다 .

감염은 VcR-CAP 군의 31% 에서 , R-CHOP 군의 23% 에서 보고되었다 . 폐렴이 대부분인 “ 기관지 및 폐의 염증 ” 이 보고되었다 .(VcR-CAP 군 8%, R-CHOP 군 5%)

대상포진의 재활성화의 발현율은 VcR-CAP 군에서 4.6%, R-CHOP 군에서 0.8% 이었다 . 수정된 임상시험계획서에서는 예방적 항바이러스제 투여가 요구되었다 .

표 6. 외투세포 림프종의 VcR-CAP 와 R-CHOP(N=482)( 임상연구 LYM-3002) 에서 흔하게 ( ≥ 5%) 보고된 Grade 3, Grade 4 이상의 약물이상반응

7) 시판 후 경험

(1) 임상시험에서 보고되지 않은 임상적으로 유의한 이상약물반응을 아래 표 7 에 나타내었다 . 아래에서 나타낸 발생 빈도는 전세계적인 이 약의 시판 후 경험에서의 보고율을 반영하는 것으로 정확한 발생률을 예측하지는 못한다 . 다음과 같은 정의에 따라 , 빈도별 이상약물반응을 나타내었다 : 매우 흔하게 ( ≥ 1/10), 흔하게 ( ≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게 ( ≥ 1/1,000, <1/100), 드물게 ( ≥ 1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000, 개별보고 포함 )

표 7 . 시판 후 조사에서 보고된 이상약물반응

5. 일반적 주의

1) ~ 8) ( 좌동 )

9) 후두부 가역적 뇌병증 증후군 ( PRES ) : 이 약을 투여한 환자에서 PRES 가 보고되었다 . PRES 는 발작 , 고혈압 , 두통 , 기면 , 착란 , 실명 및 기타 시각 및 신경장애와 함께 나타날 수 있는 드물고 가역적인 신경계 장애이다 . 뇌 영상 (MRI 가 선호됨 ) 이 확진하는데 사용된다 . PRES 가 나타난 환자는 이 약의 투여를 중단한다 . 이전에 PRES 를 경험한 환자에게 이 약의 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다 .

10) 실험실적 검사 : 이 약 투여 내내 전혈구수 (CBC) 를 자주 관찰하여야 한다 .

11) 혈소판감소증 / 호중구감소증 : 이 약은 혈소판감소증 및 호중구감소증 과 관련된다 . 혈소판과 호중구는 이 약의 각 투여주기의 11 일째에 가장 낮으며 통상 다음 주기까지 초기값으로 회복된다 . 혈소판과 호중구 수 감소와 회복의 주기적 패턴은 다발골수종 및 외투세포림프종 임상연구에서 일정하였고 , 어떤 용법에서도 누적 혈소판감소증 및 호중구감소증 의 증거는 없었다 . 이 약 투여 전에 혈소판 수를 관찰해야 한다 . 혈소판 수가 25,000/ μ L 미만일 시 이 약의 치료를 보류해야 한다 . 다만 , 이 약과 멜파란 , 프레드니솔론 병용요법시에는 이 약 투약일 (1 일째는 제외 ) 에 혈소판 수가 30 x 103/ μ L 이하이거나 ANC 가 0.75 x 103/ μ L 이하일 때 이 약의 치료를 보류해야 한다 ( 용법용량항 참조 ). 이 약과 관련된 위장관 출혈 및 뇌내 출혈이 보고된 바 있다 . 수혈 및 지지요법을 고려할 수 있다 . 이 약과 덱사메타손의 다발골수종 단독용법 임상연구에서 측정된 평균 최저 혈소판 수는 초기값의 약 40% 정도이었다 . 투여전 혈소판 수에 따른 혈소판감소증의 정도를 아래 표 8 에 나타내었다 . 중대한 출혈 현상 (Grade 3 이상 ) 의 발현은 이 약 투여군 (4%) 과 덱사메타손 투여군 (5%) 에서 유사하였다 .

표 8 . 재발된 다발골수종 3 상 시험에서 투여 전 혈소판 수에 따른 혈소판감소증의 정도

* 시험 참가를 위해서 초기 혈소판 수 50,000/ μ L 가 요구된다 .

** 1 명에 대한 초기 자료가 누락되었다 .

이전의 치료경험이 없는 외투세포림프종 환자의 이 약과 리툭시맙 , 사이클로포스파마이드 , 독소루비신 , 프레드니솔론 (VcR-CAP) 의 병용요법군과 리툭시맙 , 사이클로포스파마이드 , 독소루비신 , 빈크리스틴과 프레드니솔론 (R-CHOP) 군에서 Grade 4 이상의 혈소판감소증의 이상반응 발현율은 각 32% 와 2% 이었다 . Grade 3 이상 출혈의 이상반응 발현율은 VcR-CAP 군에서 1.7%(4 명 ), R-CHOP 군에서 1.2%(3 명 ) 이었다 .

두 군 모두 출혈로 인한 사망은 없었다 . VcR-CAP 군에서 CNS 출혈은 발생하지 않았다 . R-CHOP 군에서는 1 건의 CNS 출혈이 있었다 . 혈소판 수혈은 VcR-CAP 군의 23%, R-CHOP 군의 3% 에게 이루어졌다 .

Grade 4 이상의 호중구감소증의 발현율은 VcR-CAP 군의 70%, R-CHOP 군의 52% 이었다 . Grade 4 이상의 발열성 호중구감소증 발현율은 VcR-CAP 군에서 5%, R-CHOP 군에서 6% 이었다 . Colony-stimulating factor 는 VcR-CAP 군의 78%, R-CHOP 군에서 61% 의 비율로 제공되었다 .

12) ~ 14) ( 좌동 )

15) 리툭시맙 투여시에는 B 형 간염 바이러스의 재활성화가 보고되었으므로 리툭시맙과 병용투여시 B 형 간염 바이러스의 재활성화에 대하여 리툭시맙의 제품설명서를 참조한다 .

6. 약물상호작용

1) ~ 4) ( 생략 )

5) 이 약에 대한 멜파란 - 프레드니솔론 의 영향을 평가하기 위한 약물 - 약물 상호작용 연구에서 , 21 명의 환자 데이터에 기초할 때 보르테조밉의 평균 AUC 가 17% 증가하였다 . 그러나 , 이는 임상적으로 유의하다고 생각되지 않는다 .

6) ~ 8) ( 생략 )