구분

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

1. 경고

1) 이 약의 주성분인 레프루노미드 의 활성대사체인 A771726 의 반감기가 길기 때문에 투약을 중지한 후에도 이상반응이 나타나거나 지속될 수 있다 . 심각한 이상반응이 발생하거나 다른 어떤 이유로 체내에서 이 약을 제거해야 하는 경우 , 우선 콜레스티라민 (cholestyramine) 혹은 활성탄 (charcoal) 을 투여하고 필요시 반복 투여한다 . 심각한 면역반응 혹은 알러지 반응이 의심되는경우에는 콜레스티라민 (cholestyramine) 혹은 활성탄 (charcoal) 을 반복 투여하여 이 약을 신속히 제거하여야 한다 .

2) ~ 5) ( 생략 )

6) 피부 반응 : 이 약을 투여 받은 환자에서 스티븐스 - 존슨 증후군과 독성 피부 표피 괴사의 사례가 외국에서 드물게 보고 되었다 . 이 약을 투여 받는 환자가 이러한 증상을 보인다 면 , 치료를 중지하고 약 제거 과정을 실시하기를 권장한다 .

7) ~ 9) ( 생략 )

1. 경고

1) 이 약의 주성분인 레플루노미드 의 활성대사체인 A771726 의 반감기가 길기 때문에 투약을 중지한 후에도 이상반응이 나타나거나 지속될 수 있다 . 심각한 이상반응이 발생하거나 다른 어떤 이유로 체내에서 이 약을 제거해야 하는 경우 , 우선 콜레스티라민 (cholestyramine) 혹은 활성탄 (charcoal) 을 투여하고 필요시 반복 투여한다 . 심각한 면역반응 혹은 알러지 반응이 의심되는 경우에는 콜레스티라민 (cholestyramine) 혹은 활성탄 (charcoal) 을 반복 투여하여 이 약을 신속히 제거하여야 한다 . 이 약은 테리플루노미드의 모약물이므로 , 이 약과 테리플루노미드와의 병용투여는 권장되지 않는다 .

2) ~ 5) ( 좌동 )

6) 피부 반응 : 이 약을 투여 받은 환자에서 스티븐스 - 존슨 증후군과 독성 피부 표피 괴사 , 호산구 증가증과 전신증상을 동반한 약물반응 (DRESS) 의 사례가 외국에서 드물게 보고되었다 . 이 약을 투여 받는 환자가 이러한 증상을 보인다면 , 치료를 중지하고 약 제거 과정을 실시하기를 권장한다 .

7) ~ 9) ( 좌동 )

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약에 대하여 과민증이 있는 환자

2) ~ 3) ( 생략 )

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 테리플루노미드 에 대하여 과민증이 있는 환자

2) ~ 3) ( 좌동 )

4. 이상반응

4.1. 이상반응

이 약의 투여와 관련하여 설사 , 간 효소치 (ALT, AST) 의 상승 , 탈모 및 발진 등의 이상반응이 있으며 , 임상시험 결과 다음과 같은 이상반응 들이 류마티스 관절염 환자의 3% 이상에서 보고된 바 있다 . ( 표 1)

표 1. 이 약 투여군의 3% 이상에서 이상반응 을 보이는 환자의 비율

( 생략 )

* MN302 연구는 10% 의 환자만 엽산 (folate) 을 투여 받았고 , US301 연구는 모든 환자들이 엽산을 투여받았으며 , MN301 연구는 모든환자들이 엽산 (folate) 을 투여받지 않았다 .

1 레프루노미드 를 투여한 모든 시험을 포함

2 제 3 상 임상시험의 모든 레프루노미드 (leflunomide) 치료군에서 고혈압을 기저질환으로 가진 환자가 지나치게 많았다 .

3 모든 제 2 상과 제 3 상 연구의 메타 분석에서 , 레프루노미드 를 투여 받는 환자에서 처음 6 개월간 10% 의 환자가 10 ～ 19 파운드 (4.54 ～ 8.62kg) 의 체중감소를 보였고 2% 는 20 파운드 이상 (9.07kg) 의 체중감소를 보였다 . 레프루노미드 를 투여 받는 환자 중 4% 에서 치료기간 최초 6 개월 이내에 체중의 10% 가 감소되었다 .

또한 다음과 같은 이상반응들이 류마티스관절염 환자의 1 ～ 3% 에서 보고된 바 있다

1) 전신계 : 농양 , 낭 , 발열 , 탈장 , 권태감 , 동통 , 경부통 , 골반통 .

2) 순환기계 : 혈압상승 , 협심증 , 편두통 , 심계항진 , 빈맥 , 혈관염 , 혈관확장 , 정맥류성 정맥 .

3) 소화기계 : 담석증 , 대장염 , 변비 , 식도염 , 고창 , 위염 , 치은염 , 혈변 , 구강 모닐리아증 , 인두염 , 타액선 확대 , 구내염 ( 혹은 아프타성 구내염 ), 치아질환 . 매우 드물게 췌장염이 관찰되었다

4) 내분비계 : 당뇨병 , 갑상선기능항진증 .

< 신설 >

5) 혈액 및 림프계 : 무과립구증 , 빈혈 ( 철 결핍성 빈혈 포함 ), 반상출혈 등이 나타날 수 있다 . 드물게 백혈구감소증 , 혈소판감소증 , 호산구증가증 , 범혈구감소증이 나타날 수 있다 .

6) 대사 및 영양계 : 크레아티닌 포스포키나제 (creatinine phosphokinase) 상승 , 말초부종 , 고혈당증 , 고지혈증 .

7) 근골격계 : 관절증 , 점액낭염 , 근경련 , 근육통 , 골 괴사 , 골통 , 건초염 , 건파열 .

8) 신경계 : 불안 , 우울증 , 구내건조 , 불면증 , 신경통 , 신경염 , 수면장애 , 발한 , 어지러움 , 두통 , 졸음 , 지각이상 , 미각장애 , 매우 드물게 말초신경병증이 나타날 수 있다

9) 호흡기계 , 흉부 및 종격동 질환 : 천식 , 호흡곤란 , 비출혈 , 폐질환 , 드물게 간질성폐질환이 나타날 수 있다 . 치사적인 간질성 폐렴이 보고되었으므로 , 발열 , 기침 , 호흡곤란 등의 임상증상이나 KL-6, CRP 등의 검사치 이상이 확인된 경우에는 , 신속히 흉부 엑스레이 검사를 행하고 이 약의 투여를 중지함과 동시에 부신피질호르몬제 투여등 적절한 처치를 행할 것 .

10) 피부 및 부속기관 : 여드름 , 접촉피부염 , 진균성 피부염 , 모발 변색 , 혈종 , 단순포진 , 대상포진 , 손톱질환 , 피부결절 , 피하결절 , 반점구진성 발진 , 피부질환 , 피부변색 , 피부궤양 .

빈도 불명의 피부 홍반 루푸스와 농포성 건선 또는 건선악화가 나타날 수 있다 .

11) 감각기계 : 시야 흐림 , 백내장 , 결막염 , 안질환 , 미각장애 .

12) 비뇨기계 : 단백뇨 , 방광염 , 배뇨곤란 , 혈뇨 , 월경장애 , 질 모닐리아증 , 전립선질환 , 빈뇨 , 유의적이지 않은 ( 가역적인 ) 정액 농도 감소 , 총 정자수 감소 , 정자 운동능 감소 .

13) 위장관 , 간장 : 설사 , 구역 , 구토 , 식욕부진 , 구내점막 이상 ( 예 , 구내염 , 구내궤양 ), 복통 , 간 파라미터의 상승 ( 예 , transaminases, gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin) 등이 나타날 수 있고 , 드물게 간염 , 황달 / 담즙울체 , 매우 드물게 간부전 , 급성 간괴사 등의 심각한 간손상이 나타날 수 있다 .

14) 알러지 , 피부 : 경증의 알러지 반응 ( 반점과 발진 ), 소양증 , 습진 , 건성피부 , 탈모 증가 등이 나타날 수 있고 , 드물게 담마진 , 매우 드물게 아나필락시스 반응 , 스티븐스 - 존슨 증후군 , 표피괴사성 용해 등이 나타날 수 있다 . 피부 괴사성 혈관염을 포함하여 혈관염이 매우 드물게 보고되었는데 기저질환으로 인해 이 약과의 인과관계는 확립할 수 없었다 .

15) 감염 : 드물게 중증의 감염 및 패혈증이 나타날 수 있고 , 이는 치명적일 수도 있다 . 대부분의 경우 , 류마티스 질환 외에 감염 가능성을 높이는 면역억제제 병용요법 및 / 또는 이미 앓고 있는 다른 질환 (comorbid disease) 등이 병합되어진 결과였다 . 레프루노미드 와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물들은 기회감염을 포함하여 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다 . 임상시험에서 위약 투여에 비해 본제 투여시 비염 , 기관지염 , 폐렴이 약간 증가되었지만 전반적인 감염 발생율은 동등한 수준이었다 .

< 신설 >

16) 기타 : 체중감소 , 무력증 , 저칼륨혈증 , 고지혈증 , 요산감소

몇몇 면역억제제를 투여하는 경우 암 ( 특히 , 림프세포증식증 ) 발생 위험성이 증가한다고 알려져 있다 .

4.2. 국내 시판 후 조사결과

1) ~ 3) ( 생략 )

4) 기타사항 : 시판 후 조사기간 동안 보고된 국내인의 안전성 자료로서 , 국내 7 개 대학병원에서 레프루노미드 를 처방받은 류마티스성 관절염 환자 1,010 명을 후향적으로 조사한 결과 , 10 명 (1%) 의 환자에서 간질성 폐질환이 발생하였고 , 이 환자 중 6 명은 기존의 폐질환 ( 간질성폐질환 , 결핵 , 폐기종 ) 을 가졌으며 , 폐질환의 기왕력이 있는 군이 기왕력이 없는 군에 비해 레프루노미드 투여 시 간질성 폐질환 발현율이 유의적으로 높은 것으로 조사되었다 .(8.3% Vs 0.4%, P<0.001).

4. 이상반응

(1) 임상시험

이 약의 투여와 관련하여 설사 , 간 효소치 (ALT, AST) 의 상승 , 탈모 및 발진 등의 이상반응이 있으며 , 임상시험 결과 다음과 같은 이상사례 들이 류마티스관절염 환자의 3% 이상에서 보고된 바 있다 ( 표 1).

표 1. 이 약 투여군의 3% 이상에서 이상사례 를 보이는 환자의 비율

( 좌동 )

* MN302 연구는 10% 의 환자만 엽산 (folate) 을 투여 받았고 , US301 연구는 모든 환자들이 엽산을 투여 받았으며 , MN301 연구는 모든 환자들이 엽산 (folate) 을 투여 받지 않았다 .

1 레플루노미드 를 투여한 모든 시험을 포함

2 제 3 상 임상시험의 모든 레플루노미드 (leflunomide) 치료군에서 고혈압을 기저질환으로 가진 환자가 지나치게 많았다 .

3 모든 제 2 상과 제 3 상 연구의 메타 분석에서 , 레플루노미드 를 투여 받는 환자에서 처음 6 개월간 10% 의 환자가 10 ∼ 19 파운드 (4.54 ∼ 8.62kg) 의 체중감소를 보였고 2% 는 20 파운드 이상 (9.07kg) 의 체중감소를 보였다 . 레플루노미드 를 투여 받는 환자 중 4% 에서 치료기간 최초 6 개월 이내에 체중의 10% 가 감소되었다 .

(2) 다음과 같은 이상반응들이 류마티스관절염 환자에서 보고된 바 있다 .

이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게 (10% 이상 ), 흔하게 (1% 이상 10% 미만 ), 흔하지 않게 (0.1% 이상 1% 미만 ), 드물게 (0.01% 이상 0.1% 미만 ), 매우 드물게 (0.01% 미만 ), 빈도불명 ( 수집된 자료로 측정할 수 없음 ) 으로 구분하였다 .

1) 소화기계 ‧ 간

설사 , 구역 , 구토 , 식욕부진 , 담석증 , 대장염 , 변비 , 식도염 , 고창 , 위염 , 치은염 , 혈변 , 구강 모닐리아증 , 타액선 확대 , 구내염 ( 혹은 아프타성 구내염 ), 치아질환 , 구내점막 이상 ( 예 , 구내염 , 구내궤양 ), 복통 , 간 파라미터의 상승 ( 예 , transaminases, gamma-GT, alkaline phosphatase, bilirubin), 구내건조 등이 나타날 수 있고 , 흔하게 미세장염을 포함한 대장염 , 드물게 간염 , 황달 / 담즙울체 , 매우 드물게 간부전 , 급성 간괴사 등의 심각한 간손상 , 췌장염이 나타날 수 있다 .

2) 심혈관계

혈압상승 , 협심증 , 편두통 , 심계항진 , 빈맥 , 혈관염 , 혈관확장 , 정맥류성 정맥 , 빈도불명의 폐고혈압

3) 혈액 및 림프계

무과립구증 , 빈혈 ( 철 결핍성 빈혈 포함 ), 반상출혈 등이 나타날 수 있다 . 드물게 백혈구감소증 , 혈소판감소증 , 호산구증가증 , 범혈구감소증이 나타날 수 있다 .

4) 신경 ‧ 정신계

두통 , 지각이상 , 불안 , 우울증 , 불면증 , 신경통 , 신경염 , 수면장애 , 발한 , 어지러움 , 졸음 , 미각장애 , 매우 드물게 말초신경병증이 나타날 수 있다 .

5) 알러지반응 , 피부 및 부속기관

여드름 , 접촉피부염 , 진균성 피부염 , 모발 변색 , 혈종 , 단순포진 , 대상포진 , 손톱질환 , 피부결절 , 피하결절 , 반점구진성 발진 , 피부질환 , 피부변색 , 피부궤양 .

빈도 불명의 피부 홍반 루푸스와 농포성 건선 또는 건선악화 , 호산구 증가증과 전신증상을 동반한 약물반응 DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) 이 나타날 수 있다 .

경증의 알러지 반응 ( 반점과 발진 ), 소양증 , 습진 , 건성피부 , 탈모 증가 등이 나타날 수 있고 , 드물게 담마진 , 매우 드물게 아나필락시스 반응 , 스티븐스 - 존슨 증후군 , 표피괴사성 용해 등이 나타날 수 있다 . 피부 괴사성 혈관염을 포함하여 혈관염이 매우 드물게 보고되었는데 기저질환으로 인해 이 약과의 인과관계는 확립할 수 없었다 .

6) 감염

드물게 중증의 감염 및 패혈증이 나타날 수 있고 , 이는 치명적일 수도 있다 . 대부분의 경우 , 류마티스 질환 외에 감염 가능성을 높이는 면역억제제 병용요법 및 / 또는 이미 앓고 있는 다른 질환 (comorbid disease) 등이 병합되어진 결과였다 . 레플루노미드 와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물들은 기회감염을 포함하여 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다 . 임상시험에서 위약 투여에 비해 본제 투여시 비염 , 기관지염 , 폐렴이 약간 증가되었지만 전반적인 감염 발생율은 동등한 수준이었다 .

7) 호흡기계 , 흉부 및 종격동 질환

천식 , 호흡곤란 , 비출혈 , 폐질환 , 드물게 간질성폐질환이 나타날 수 있다 . 치사적인 간질성 폐렴이 보고되었으므로 , 발열 , 기침 , 호흡곤란 등의 임상증상이나 KL-6, CRP 등의 검사치 이상이 확인된 경우에는 , 신속히 흉부 엑스레이 검사를 행하고 이 약의 투여를 중지함과 동시에 부신피질호르몬제 투여 등 적절한 처치가 필요하다 .

8) 전신계

농양 , 낭 , 발열 , 탈장 , 권태감 , 동통 , 경부통 , 골반통

9) 대사 및 영양장애

크레아티닌 포스포키나제 (creatinine phosphokinase) 상승 , 말초부종 , 고혈당증 , 당뇨병

10) 비뇨 생식기계

단백뇨 , 방광염 , 배뇨곤란 , 혈뇨 , 월경장애 , 질 모닐리아증 , 전립선질환 , 빈뇨 , 유의적이지 않은 ( 가역적인 ) 정액 농도 감소 , 총 정자수 감소 , 정자 운동능 감소

11) 근골격계

관절증 , 점액낭염 , 근경련 , 근육통 , 골 괴사 , 골통 , 건초염 , 건파열

12) 기타

체중감소 , 무력증 , 저칼륨혈증 , 고지혈증 , 요산감소 , 갑상선기능항진증 , 시야 흐림 , 백내장 , 결막염 , 안질환

몇몇 면역억제제를 투여하는 경우 암 ( 특히 , 림프세포증식증 ) 발생 위험성이 증가한다고 알려져 있다 .

(3) 국내 시판 후 조사결과

1) ~ 3) ( 좌동 )

4) 기타사항 : 시판 후 조사기간 동안 보고된 국내인의 안전성 자료로서 , 국내 7 개 대학병원에서 레플루노미드 를 처방받은 류마티스성 관절염 환자 1,010 명을 후향적으로 조사한 결과 , 10 명 (1%) 의 환자에서 간질성 폐질환이 발생하였고 , 이 환자 중 6 명은 기존의 폐질환 ( 간질성폐질환 , 결핵 , 폐기종 ) 을 가졌으며 , 폐질환의 기왕력이 있는 군이 기왕력이 없는 군에 비해 레플루노미드 투여 시 간질성 폐질환 발현율이 유의적으로 높은 것으로 조사되었다 .(8.3% vs 0.4%, P<0.001).

5. 일반적 주의

1) ~ 2) ( 생략 )

3) 감염 : 레프루노미드 와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물은 기회감염을 포함하여 감염에 대한 감수성이 높아질 수 있다 . 감염은 방치할 경우 더욱 악화될 수 있으므로 , 초기에 적극적으로 치료해야 한다

심각한 감염의 경우 이 약 투여를 중단하고 약물제거 과정을 갖는다 .

결핵의 재발 위험성을 가지고 있으므로 결핵 환자에게 투여시 신중하게 모니터링한다 .

4) ~ 9) ( 생략 )

5. 일반적 주의

1) ~ 2) ( 좌동 )

3) 감염 : 레플루노미드 와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물은 기회감염을 포함하여 감염에 대한 감수성이 높아질 수 있다 . 감염은 방치할 경우 더욱 악화될 수 있으므로 , 초기에 적극적으로 치료해야 한다 .

심각한 감염의 경우 이 약 투여를 중단하고 약물제거 과정을 갖는다 .

치료를 시작하기 전에 모든 환자들의 활성 및 잠재적 결핵에 대해 평가하도록 한다 . 감염의 재발 위험성이 있으므로 결핵의 기왕력이 있는 환자에게 투여 시 신중하게 모니터링 한다 .

4) ~ 9) ( 좌동 )

6. 상호작용

1) ( 생략 )

2) 콜레스티라민 (cholestyramine) 및 활성탄을 투여할 경우 이 약의 활성대사체의 혈중 농도는 빠르게 감소된다 .

3) 류마티스 관절염 환자 30 명을 대상으로 한 이 약 (1 일 10 ～ 20mg) 과 메토트렉세이트 (methortrexate, 1 주 10 ～ 25mg) 의 소규모 병용투여 시험 결과 5 명에서 간 효소치들이 2 ～ 3 배 상승하였으나 모두 정상으로 회복되었으며 , 그 중 2 명은 계속적으로 두 약물을 투여시에도 정상치로 회복되었으며 , 나머지 3 명은 이 약의 투여 중단후 정상치로 회복되었다 . 또한 다른 5 명에서는 간효소치가 3 배를 초과하여 상승하였으나 , 이들 모두 정상치로 회복되었으며 그 중 2 명은 계속적으로 두 약물을 투여시에도 정상치로 회복되었으며 , 나머지 3 명은 이 약의 투여중단후 정상치로 회복되었다 . 그러므로 , 일반적으로 이 약에서 메토트렉세이트로 전환하고자 할 경우 휴약 기간을 둘 필요는 없으나 전환 초기에 간 효소의 모니터링이 권유된다 .

이 약 (1 일 10 ～ 20mg) 와 메토트렉세이트 (methotrexate, 1 주 10 ～ 25mg) 간의 약동학적 연관성은 없다고 확인되었다 .

4) 이 약 및 그 대사체의 대사에 관계하는 효소는 정확히 알려진 바 없으며 , 시메티딘 ( 비특이적 Cytochrome P450 억제제 ) 과의 상호작용 시험에서 유의성있는 상호작용은 없음이 밝혀졌다 . 리팜핀 ( 비특이적 Cytochrome P450 유도제 ) 을 반복 투여 받고 있는 환자에게 이 약을 1 회 병용투여한 결과 이 약의 활성대사체의 최고 혈중농도는 이 약을 단독 투여했을 때보다 ( 약 40% 정도 ) 증가하였다 . 따라서 , 이 약을 반복 투여할 경우 혈중농도가 계속적으로 증가할 가능성이 있으므로 , 리팜핀 (rifampin) 과 병용투여하는 환자일 경우 신중한 주의가 요구된다 . In vitro 시험에서 이 약은 Cytochrome P4502C9(CYP2C9) 의 활성을 억제했다 . CYP2C9 에 의해 대사되는 약물로는 페니토인 (phenytoin), 톨부타마이드 (tolbutamide), 와파린 (warfarin), 그리고 NSAIDs 가 있다 . 이 중 페니토인 , 톨부타마이드와 관련된 임상학적 유의성은 알려진 바 없으며 , 임상시험에서 NSAIDs 와 이 약을 병용투여 했을 때 안전성 문제는 없었다 . 와파린과의 병용투여시 프로트롬빈 시간을 연장했다는 보고가 있다 .

5) 이 약을 투여하는 동안 예방접종의 유효성 및 안전성에 대한 임상자료는 없으나 생백신을 이용한 예방접종은 바람직하지 않다 . 또한 , 투여를 중단한 후 생백신을 투여할 경우에도 이 약의 반감기가 긴 점을 고려해야 한다 .

6) In vivo 시험에서 본제와 연속적인 경구 피임제와 약물상호작용이 없다고 입증되었다 .

7) 본제의 흡수는 음식물에 영향 받지 않는다 .

< 신설 >

6. 상호작용

1) ( 좌동 )

2) 류마티스 관절염 환자 30 명을 대상으로 한 이 약 (1 일 10 ∼ 20mg) 과 메토트렉세이트 (methortrexate, 1 주 10 ∼ 25mg) 의 소규모 병용투여 시험 결과 5 명에서 간 효소치들이 2 ∼ 3 배 상승하였으나 모두 정상으로 회복되었으며 , 그 중 2 명은 계속적으로 두 약물을 투여 시에도 정상치로 회복되었으며 , 나머지 3 명은 이 약의 투여 중단 후 정상치로 회복되었다 . 또한 다른 5 명에서는 간효소치가 3 배를 초과하여 상승하였으나 , 이들 모두 정상치로 회복되었으며 그 중 2 명은 계속적으로 두 약물을 투여 시에도 정상치로 회복되었으며 , 나머지 3 명은 이 약의 투여중단 후 정상치로 회복되었다 . 그러므로 일반적으로 이 약에서 메토트렉세이트로 전환하고자 할 경우 휴약 기간을 둘 필요는 없으나 전환 초기에 간 효소의 모니터링이 권유된다 .

3) 이 약을 투여하는 동안 예방접종의 유효성 및 안전성에 대한 임상자료는 없으나 생백신을 이용한 예방접종은 바람직하지 않다 . 또한 , 투여를 중단한 후 생백신을 투여할 경우에도 이 약의 반감기가 긴 점을 고려해야 한다 .

4) 본제의 흡수는 음식물에 영향 받지 않는다 .

5) 다른 약물이 이 약에 미치는 영향

① in vitro 연구에서 Cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2C19 및 3A4 가 이 약의 대사에 관련이 있는 것으로 나타났다 . 이 약과 시메티딘의 체내 상호작용 연구 ( 비특이적 약한 Cytochrome P450 (CYP) 저해제 ) 에서 A771726 노출에 대한 유의한 영향이 없음이 입증되었다 .

② 리팜피신 ( 비특이적 Cytochrome P450 유도제 ) 을 반복 투여 받고 있는 환자에게 이 약을 1 회 병용투여한 결과 이 약의 활성대사체의 최고 혈중농도는 이 약을 단독 투여했을 때보다 ( 약 40% 정도 ) 증가하였다 . 따라서 , 이 약을 반복 투여할 경우 혈중농도가 계속적으로 증가할 가능성이 있으므로 , 리팜피신과 병용투여하는 환자일 경우 신중한 주의가 요구된다 .

③ 콜레스티라민 (cholestyramine) 및 활성탄을 투여할 경우 이 약의 활성대사체 (A771726) 의 혈중 농도는 빠르게 감소된다 .

6) 이 약이 다른 약물에 미치는 영향

① 레파글리니드에 대한 영향 (CYP2C8 기질 ): A771726 의 반복 투여 이후 레파글리니드 C max 와 AUC ( 각각 1.7 배 및 2.4 배 ) 가 상승했고 , 이는 A771726 가 체내에서 CYP2C8 의 억제제라는 것을 의미한다 . 더 높은 노출 수치로 인해 레파글리니드 , 파클리탁셀 , 피오글리타존 또는 로지글리타존과 같이 CYP2C8 에 의해 대사되는 약물을 병용 투여 시 환자들을 모니터링 하는 것이 권장된다 .

② 카페인에 대한 영향 (CYP1A2 기질 ): A771726 의 반복 투여로 카페인 (CYP1A2 기질 ) 의 평균 C max 와 AUC 가 각각 18% 및 55% 가 감소하였으며 , A771726 가 체내에서 CYP1A2 의 약한 유도제가 될 수 있다 . CYP1A2 에 의해 대사되는 약물 ( 둘록세틴 , 알로세트론 , 테오필린 및 티자니딘 등 ) 의 약효가 감소할 수 있기 때문에 병용 치료 시에 주의 깊게 사용되어야 한다 .

③ 유기음이온 수송체 3 (OAT3) 기질에 대한 영향 : A771726 의 반복 투여 이후 평균 세파클로르 C max 와 AUC ( 각각 1.43 배 및 1.54 배 ) 가 상승되었고 , 이는 체내에서 A771726 가 OAT3 의 저해하는 것을 의미한다 . 세파클로르 , 벤질페니실린 , 시프로플록사신 , 인도메타신 , 케토프로펜 , 푸로세미드 , 시메티딘 , 메토트렉세이트 , 지도부딘 등의 OAT3 의 기질과는 신중하게 투여하여야 한다 .

④ BCRP 및 / 또는 유기음이온 수송 폴리펩타이드 B1 와 B3 (OATP1B1/B3) 기질에 대한 영향 : A771726 과 BCRP 기질 ( 로수바스타틴 ) 간의 약동학적 상호작용이 관찰되었지만 , 이 약과 (1 일 10 ~ 20mg) 메토트렉세이트 (BCRP 기질 ; 1 주 10 ~ 25mg) 사이의 약동학적 상호작용이 없음이 입증되었다 . A771726 의 반복투여 시 로수바스타틴의 평균 C max 와 AUC 가 각각 2.65 배 , 2.51 배 증가하였다 . 그러나 혈장 로수바스타틴의 농도 증가가 HMG-CoA 환원효소 활성에 영향을 주지는 않았다 . 병용 투여하는 경우 , 로수바스타틴 용량은 1 일 10mg 을 초과해서는 안 된다 .

다른 BCRP( 예 , 메토트렉세이트 , 토포테칸 , 설파살라진 , 다우노루비신 , 독소루비신 ) 과 OAPT 계열 특히 HMG-CoA 환원효소 저해제 ( 예 , 심바스타틴 , 아토르바스타틴 , 프라바스타틴 , 메토트렉세이트 , 나테글리니드 , 레파글리니드 , 리팜피신 ) 와의 병용투여 시 주의를 요한다 . 환자의 약물에 대한 과다 노출의 증상 및 징후에 대해 면밀히 모니터링을 해야 하고 , 이들 약물의 용량 감소를 고려해야 한다 .

⑤ 경구 피임제에 대한 영향 (0.03mg 의 에티닐에스트라디올 및 0.15mg 의 레보놀게스트렐 ): in vivo 약물상호작용 연구에서 이 약과 트리페이직 경구 피임제 사이의 유의한 약물 상호작용이 없음이 입증되었다 .

A771726 의 반복투여 시 평균 에티닐에스트라디올의 C max 와 AUC 0-24 가 1.58 배 , 1.54 배 증가하였으며 레보노르게스트렐의 C max 와 AUC 0-24 는 1.33 배 , 1.41 배 증가하였다 . A771726 로 인한 경구용 피임제의 유효성에 대한 부정적인 영향이 예상되지는 않으나 , 이 약과 경구용 피임제를 병용투여하는 경우 약의 종류와 용량에 대한 고려가 필요하다 .

⑥ 와파린에 대한 영향 : 이 약과 와파린이 병용 투여 시 프로트롬빈 시간이 증가한 사례가 보고되었다 . A771726 반복투여 시 S- 와파린의 약동학에 영향은 없었으며 , 이는 A771726 이 CYP2C9 의 유도제 또는 저해제가 아님을 시사한다 . 그러나 A771726 과 와파린을 병용투여 하였을 때 와파린을 단독 투여했을 때와 비교하여 국제정상화비율 (INR: international normalized ratio) 피크가 25% 감소하였다 . 따라서 와파린과 이 약을 병용 투여할 경우에는 INR 을 면밀히 추적하고 관찰할 것을 추천한다 .

⑦ In vitro 시험에서 이 약은 Cytochrome P4502C9(CYP2C9) 의 활성을 억제했다 . CYP2C9 에 의해 대사되는 약물로는 페니토인 (phenytoin), 톨부타마이드 (tolbutamide), 와파린 (warfarin), 그리고 NSAIDs 가 있다 .

이 중 페니토인 , 톨부타마이드와 관련된 임상학적 유의성은 알려진 바 없으며 , 임상시험에서 NSAIDs 와 이 약을 병용투여 했을 때 안전성 문제는 없었다 .

9. 과량투여시의 처치

( 생략 )

( 약물제거과정 )

이 약의 투여를 중단한 후 비검출 혈중농도 (0.02mg/L 혹은 0.02 ㎍ /mL 미만 ) 에 도달하기 위하여 다음과 같은 약물 제거과정을 받도록 한다 .

1) ( 생략 )

2) 적어도 14 일의 간격을 두고 두 가지 별도의 검사를 실시하여 혈중농도가 0.02 mg/L (0.02 ㎍ /mL) 미만임을 확인한다 . 만약 혈중농도가 0.02mg/L 보다 높을 경우에는 추가적으로 콜레스티라민을 투여하는 것에 대하여 고려한다 . 필요한 경우 이러한 약물제거과정은 반복할 수 있다 .

혈액투석 및 CAPD( 지속적 외래 복막투석 ) 에 관한 연구에서 레프루노미드 의 일차 대사물인 A771726 은 제거되지 않았다

9. 과량투여시의 처치

( 좌동 )

( 약물제거과정 )

이 약의 투여를 중단한 후 비검출 혈중농도 (0.02mg/L 혹은 0.02 ㎍ /mL 미만 ) 에 도달하기 위하여 다음과 같은 약물 제거과정을 받도록 한다 .

1) ( 좌동 )

2) 적어도 14 일의 간격을 두고 두 가지 별도의 검사를 실시하여 혈중농도가 0.02mg/L(0.02 ㎍ /mL) 미만임을 확인한다 . 만약 혈중농도가 0.02mg/L 보다 높을 경우에는 추가적으로 콜레스티라민을 투여하는 것에 대하여 고려한다 . 필요한 경우 이러한 약물제거과정은 반복할 수 있다 .

혈액투석 및 CAPD( 지속적 외래 복막투석 ) 에 관한 연구에서 레플루노미드 의 일차 대사물인 A771726 은 제거되지 않았다 .