구분

기 허가사항

변경사항

사용상의 주의사항

4. 이상반응

1) ~ 5) ( 생략 )

6) 소아 피험자에서 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 실시되었기 때문에 , 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상 반응률은 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다 .

2 세에서 18 세의 소아 환자에서 이 약의 안전성은 만성 HBV 감염이 있는 환자를 대상으로 진행 중인 두 개의 임상시험 (2 상 약동학 시험 [AI463028] 과 3 상 임상시험 [AI463189]) 에 근거한다 . 이 임상시험은 이 약으로 중간 지속기간 60 주 동안 치료 받은 173 명 의 HBeAg- 양성 피험자에서의 경험을 반영한다 . 이 약으로 치료받은 소아 피험자들에서 관찰된 이상 반응은 성인에서 이 약으로 수행한 임상시험에서 관찰된 이상반응과 일관성이 있었다 . 소아 피험자의 1% 초과에서 보고된 약물 유해 반응은 복통 , 발진 , 맛이 안 좋음 (poor palatability)( 제품 맛 이상 ), 오심 , 설사 , 구토를 포함하였다 .

7) ( 생략 )

4. 이상반응

1) ~ 5) ( 생략 )

6) 소아 피험자에서 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 실시되었기 때문에 , 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상 반응률은 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다 .

2 세에서 18 세의 소아 환자에서 이 약의 안전성은 만성 HBV 감염이 있는 환자를 대상으로 진행 중인 두 개의 임상시험 (2 상 약동학 시험 [AI463028] 과 3 상 임상시험 [AI463189]) 에 근거한다 . 이 임상시험은 이 약으로 중간 지속기간 99 주 동안 치료 받은 195 명 의 HBeAg- 양성 피험자에서의 경험을 반영한다 . 이 약으로 치료받은 소아 피험자들에서 관찰된 이상 반응은 성인에서 이 약으로 수행한 임상시험에서 관찰된 이상반응과 일관성이 있었다 . 소아 피험자의 1% 초과에서 보고된 약물 유해 반응은 복통 , 발진 , 맛이 안 좋음 (poor palatability)( 제품 맛 이상 ), 오심 , 설사 , 구토를 포함하였다 .

7) ( 생략 )

7. 임부 및 수유부 , 소아 및 청년 , 노인환자 등에 대한 투여

1) ~ 2) ( 생략 )

3) 소아

이 약은 HBeAg- 양성의 만성 HBV 에 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2 세 이상의 소아 피험자를 대상으로 한 두 개의 임상시험에서 연구되었다 . 뉴클레오시드 저해제 치료 경험 없고 라미부딘 치료받은 적 있는 HBeAg- 양성의 만성 HBV 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2 세 이상의 소아 피험자에서 0.015 mg/kg( 최대 0.5 mg 1 일 1 회 ) 또는 0.03 mg/kg( 최대 1 mg 1 일 1 회 ) 로 각각 투여 받은 임상시험 AI463028 에서 이 약의 노출이 연구 되었다 . 무작위배정 , 위약 대조 치료 시험인 임상시험 AI463189 에서 치료 경험이 없는 소아 피험자에서 선택된 용량의 안전성과 유효성이 확인되었다 ( 효능효과 , 용법용량 , 4. 이상반응의 6) 소아 피험자에서 임상시험 경험 참조 ).

이 약의 유효성과 안전성은 2 세 미만의 환자에서는 확립되지 않았다 . 이 연령 그룹에서는 HBV 의 치료가 거의 요구되지 않으므로 이 연령 그룹에서 이 약의 사용은 연구되지 않았다 .

< 신설 >

4) ~ 5) ( 생략 )

7. 임부 및 수유부 , 소아 및 청년 , 노인환자 등에 대한 투여

1) ~ 2) ( 생략 )

3) 소아

이 약은 HBeAg- 양성의 만성 HBV 에 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2 세 이상의 소아 피험자를 대상으로 한 두 개의 임상시험에서 연구되었다 . 뉴클레오시드 저해제 치료 경험 없고 라미부딘 치료받은 적 있는 HBeAg- 양성의 만성 HBV 감염되고 보상성 간 질환을 가진 2 세 이상의 소아 피험자에서 0.015 mg/kg( 최대 0.5 mg 1 일 1 회 ) 또는 0.03 mg/kg( 최대 1 mg 1 일 1 회 ) 로 각각 투여 받은 임상시험 AI463028 에서 이 약의 노출이 연구 되었다 . 무작위배정 , 위약 대조 치료 시험인 임상시험 AI463189 에서 치료 경험이 없는 소아 피험자에서 선택된 용량의 안전성과 유효성이 확인되었다 ( 효능효과 , 용법용량 , 4. 이상반응의 6) 소아 피험자에서 임상시험 경험 참조 ).

이 약의 유효성과 안전성은 2 세 미만의 환자에서는 확립되지 않았다 . 이 연령 그룹에서는 HBV 의 치료가 거의 요구되지 않으므로 이 연령 그룹에서 이 약의 사용은 연구되지 않았다 .

소아 내성 분석은 두 개의 진행 중인 임상시험 (AI463028 과 AI463189) 에서 HBeAg 양성인 만성 B 형간염 바이러스에 감염된 뉴클레오시드 치료를 받은 적이 없는 소아 환자로부터 얻은 자료를 기반으로 한다 . 두 임상시험은 1 년 시점에서 치료받고 관찰된 183 명의 환자와 2 년 시점에서 치료받고 관찰된 180 명의 환자에서의 내성 자료를 제공한다 . 96 주 동안 바이러스 돌파현상 (virologic breakthrough) 이 있었거나 48 주나 96 주에서 HBV DNA 가 ≥ 50 IU/mL 이었던 평가 가능한 검체를 지닌 모든 환자에 대해 유전자형 평가를 실시했다 . 2 년 시점에서 2 명의 환자에게 엔테카비르에 대한 유전자적 내성이 발견되었다 (2 년 시점 내성 누적발생률 1.1%).

4) ~ 5) ( 생략 )

9. 간부전 환자에 대한 투여

( 생략 )

65 명 피험자 중 4 명이 이 약을 4 주 이하로 투여받았으므로 평가가 불가하였다 (2 명 사망 , 1 명 재이식 (retransplantation), 1 명 임상시험계획서 위반 ). 이 약을 4 주 이상 투여받은 61 명 피험자들 중 60 명 피험자들이 B 형 간염 면역 글로블린 이식 후 요법 (hepatitis B immune globulin post-transplant) 을 받았다 . 53 명 피험자들 (65 명 중 82%) 이 연구를 완료하였고 , 이식 후 72 주 치료 후에 HBV DNA 를 측정하였다 . 모든 53 명 피험자들이 HBV DNA 수치가 <50 IU/mL ( 약 300 copies/mL) 이었다 . 피험자들 중 8 명이 72 주 차에 평가가 가능한 HBV DNA 데이터가 없었고 , 이들 중 3 명은 연구를 완료하기 전에 사망하였다 . 이 약을 투여받는 중에 (B 형 간염 면역 글로블린 와 함께 투여 ) HBV DNA 값이 50 IU/mL 이상인 피험자는 없었다 . 평가 가능한 모든 61 명 피험자들은 이식 후 HBsAg (HBsAg post-transplant) 가 소실되었다 ; 이들 중 2 명 피험자들은 HBV 바이러스 혈증 (viremia) 의 재발 없이 측정 가능한 HBsAg 재발을 경험하였다 . 이 연구는 B 형 간염 면역 글로블린 단독 요법과 비교하여 , B 형 간염 면역 글로블린 에 이 약을 추가한 요법이 이식 후 HBV DNA 가 측정 가능한 피험자들의 비율을 감소시키는지 여부를 평가하도록 계획되지 않았다 .

신장 기능에 영향을 줄 수 있는 싸이클로스포린이나 타크롤리무스와 같은 면역 억제제를 투여받은 경험이 있거나 , 투여받고 있는 간 이식 수여자들에게 이 약 요법이 필요한 것으로 판단되면 , 이 약 치료 시작 전과 치료 기간 중에 주의하여 모니터하여야 한다 .

9. 간부전 환자에 대한 투여

( 생략 )

65 명 피험자 중 4 명이 이 약을 4 주 이하로 투여받았으므로 평가가 불가하였다 (2 명 사망 , 1 명 재이식 (retransplantation), 1 명 임상시험계획서 위반 ). 이 약을 4 주 이상 투여받은 61 명 피험자들 중 60 명 피험자들이 B 형 간염 면역 글로불린 이식 후 요법 (hepatitis B immune globulin post-transplant) 을 받았다 . 53 명 피험자들 (65 명 중 82%) 이 연구를 완료하였고 , 이식 후 72 주 치료 후에 HBV DNA 를 측정하였다 . 모든 53 명 피험자들이 HBV DNA 수치가 <50 IU/mL ( 약 300 copies/mL) 이었다 . 피험자들 중 8 명이 72 주 차에 평가가 가능한 HBV DNA 데이터가 없었고 , 이들 중 3 명은 연구를 완료하기 전에 사망하였다 . 이 약을 투여받는 중에 (B 형 간염 면역 글로불린 와 함께 투여 ) HBV DNA 값이 50 IU/mL 이상인 피험자는 없었다 . 평가 가능한 모든 61 명 피험자들은 이식 후 HBsAg (HBsAg post-transplant) 가 소실되었다 ; 이들 중 2 명 피험자들은 HBV 바이러스 혈증 (viremia) 의 재발 없이 측정 가능한 HBsAg 재발을 경험하였다 . 이 연구는 B 형 간염 면역 글로불린 단독 요법과 비교하여 , B 형 간염 면역 글로불린 에 이 약을 추가한 요법이 이식 후 HBV DNA 가 측정 가능한 피험자들의 비율을 감소시키는지 여부를 평가하도록 계획되지 않았다 .

신장 기능에 영향을 줄 수 있는 싸이클로스포린이나 타크롤리무스와 같은 면역 억제제를 투여받은 경험이 있거나 , 투여받고 있는 간 이식 수여자들에게 이 약 요법이 필요한 것으로 판단되면 , 이 약 치료 시작 전과 치료 기간 중에 주의하여 모니터하여야 한다 .

11. 기타 : 비임상적 안전성

1) 발암성

마우스와 랫트에서 사람에서 최대 추천 용량 1mg/day 에서 관찰되는 노출의 약 42 배 ( 마우스 ) 와 35 배 ( 랫트 ) 의 노출에 대해서 엔테카비르의 장기 경구 발암원성 실험이 시행되었다 . 마우스와 랫트 실험에서 , 엔테카비르는 발암성 결과에서 양성으로 나타났다 . 마우스에서 사람에서 노출되는 양의 3-40 배에서 수컷과 암컷에서 폐 선종이 증가되었다 . 사람에서 노출되는 양의 40 배의 노출에서 수컷과 암컷 마우스 모두에서 폐암이 증가되었다 . 폐 선종과 폐암을 통한 것은 사람에서의 노출된 양의 3 배에서는 수컷 마우스에서 증가되었으며 , 40 배의 양에서는 암컷 마우스에서 증가되었다 . 폐에서 종양 발생은 폐 세포의 증식이 선행되었는데 , 이는 엔테카비르를 투여 받은 랫트 , 개 , 또는 원숭이에서 관찰되지 않았으며 , 이는 마우스에서 관찰된 폐종양은 종 특이적이라는 결론을 뒷받침한다 . 간세포성 간암이 수컷에서 증가되었으며 , 간 선종과 간 종양을 통합한 숫자 또한 사람에서 노출되는 양의 42 배의 노출에서 증가되었다 . 암컷 마우스에서 혈관 종양 ( 난소와 자궁의 혈관 종양과 비장의 혈관육종 ) 은 사람에서의 노출의 40 배 노출에서 증가되었다 . 랫트에서 간세포성 선종은 사람에서 노출된 양의 24 배의 노출에서 암컷에서 증가되었으며 , 선종과 종양의 통합 빈도 또한 사람에서 노출된 양의 24 배의 노출에서 암컷에서 증가된다 . 뇌신경 교종이 사람에서 35 배와 24 배의 노출에서 수컷과 암컷 모두에서 유도되었다 . 피부 섬유종이 사람에서 노출된 양의 4 배의 노출에서 암컷에서 유도되었다 . 설치류의 발암성 실험에 사람에서 얼마나 예측적일 수 있는가에 대해서는 알려져 있지 않다 .

2) ( 생략 )

11. 기타 : 비임상적 안전성

1) 발암성

마우스와 랫트에서 사람에서 최대 추천 용량 1mg/day 에서 관찰되는 노출의 약 42 배 ( 마우스 ) 와 35 배 ( 랫트 ) 의 노출에 대해서 엔테카비르의 장기 경구 발암원성 실험이 시행되었다 . 마우스와 랫트 실험에서 , 엔테카비르는 발암성 결과에서 양성으로 나타났다 . 마우스에서 사람에서 노출되는 양의 3-40 배에서 수컷과 암컷에서 폐 선종이 증가되었다 . 사람에서 노출되는 양의 40 배의 노출에서 수컷과 암컷 마우스 모두에서 폐암이 증가되었다 . 폐 선종과 폐암을 통합한 것은 사람에서의 노출된 양의 3 배에서는 수컷 마우스에서 증가되었으며 , 40 배의 양에서는 암컷 마우스에서 증가되었다 . 폐에서 종양 발생은 폐 세포의 증식이 선행되었는데 , 이는 엔테카비르를 투여 받은 랫트 , 개 , 또는 원숭이에서 관찰되지 않았으며 , 이는 마우스에서 관찰된 폐종양은 종 특이적이라는 결론을 뒷받침한다 . 간세포성 간암이 수컷에서 증가되었으며 , 간 선종과 간 종양을 통합한 숫자 또한 사람에서 노출되는 양의 42 배의 노출에서 증가되었다 . 암컷 마우스에서 혈관 종양 ( 난소와 자궁의 혈관 종양과 비장의 혈관육종 ) 은 사람에서의 노출의 40 배 노출에서 증가되었다 . 랫트에서 간세포성 선종은 사람에서 노출된 양의 24 배의 노출에서 암컷에서 증가되었으며 , 선종과 종양의 통합 빈도 또한 사람에서 노출된 양의 24 배의 노출에서 암컷에서 증가된다 . 뇌신경 교종이 사람에서 35 배와 24 배의 노출에서 수컷과 암컷 모두에서 유도되었다 . 피부 섬유종이 사람에서 노출된 양의 4 배의 노출에서 암컷에서 유도되었다 . 설치류의 발암성 실험이 사람에서 얼마나 예측적일 수 있는가에 대해서는 알려져 있지 않다 .

2) ( 생략 )