◆ 로타바이러스

로타바이러스

Rotavirus는 영유아 급성설사증의 가장 흔한 원인을 차지하고 있으며, 전세계에 걸쳐 분포하며, 매년 5세 이하의 소아 1억 2천 5백만명이 이환되는 질환으로 위생상태가 좋은 미국에서도 매년 백만명에서 심한 설사를 일으킨다. 우리나라에서는 연중 발생되나, 대부분 춥고 건조한 늦가을부터 겨울철에 걸쳐 전국적으로 발생한다. 과거 원인을 모를던 때에는 수양성 설사를 일으키므로 가성콜레라로 불렀다.

1973년 Australia의 Bishop이 급성 설사증 환아의 십이지장 생검조직의 전자현미경 검사로 처음 발견하였으며, Flewett 등이 형태가 수레바튀 모양과 비슷하다고 하여 영어의 수레바퀴(wheel)에 해당하는 라틴어의 rota로 명명하였다. 주로 분변-경구경로로 전파되며, 호흡기를 통한 공기전파의 가능성도 추정된다. 자연 치료되는 질환이므로 탈수, 산혈증, 전해질 장애의 교정 및 영양결핍의 예방에 주력해야한다.

병원체
Rotavirus는 직경 70mm의 reoviridae과에 속하는 이중 나선형의 RNA바이러스이며, genome는 11개의 유전자분절로 구성되어 있고, 핵은 이중 capsid로 둘러 쌓여 있다. 6가지 이상의 구조 단백질과 4가지의 비구조 단백질이 알려져 있다. Inner capsid에 4종류의 구조다백질 VP1,VP2,VP3,VP6이 있으며,outer capsid에 2종류의 구조단백질 VP4,VP7이 있다. Rotavirus는 outer capsid가 없는 rough particle과 outer capsid가 있는 smooth particle의 형태로 존재하는데, outer capsid에만 숙주세포막의 특이수용체에 결합하는 구조 단백질 VP4,VP7이 있으므로 smooth particle만이 감염을 일으킬 수 있다.
현재까지 14가지의 혈청형이 밝혀졌는데,사람에서 7가지의 혈청형이 분리되었다. 혈청형 1,2,3,4가 주로 질병을 일으키는데, 특히 1형과 3형에 의한 감염이 가장 흔하다. A 부터 G 까지 일곱군으로 분류되며, A,B,C군만이 인체에서 분리된바 있다. A군이 소아에서의 위장염의 흔한 원인이며, inner capsid VP6의 항원성에 의하여 subgroup I형과 II형으로 분류하는데, 환아의 약 3/4이 II형에 의한 감염이며, 1/4이 I형에 의한 감염으로 II형의 병원성이 더 강하다. B군과 C군은 분포가 국한적이며 설사를 일으키는지의 여부가 증명되지 않았으나, 중국에서 B군 감염에 의하여성인과 신생아에서 설사를 일으켰다는 보고도 있다.

Rotavirus는 물속에서 수주간 동안, 사람의 손에서 적어도 4시간 이상 생존할 수 있으며, 상대습도가 50%이하로 되면 공기 중에서도 감염성을 수일동안 가지고 있는 것으로 밝혀졌다.

역학
주로 분변에 오염된 음료수, 음식, 손, 매개를 통해 경구를 경로로 전파되며, 호흡기 분비물에서 바이러스 입자가 검출되므로, 호흡기를 통한 공기전파의 기능성도 추정된다. 전염력이 강하여 가족내, 탁아소 내에서 전파가 쉽게 일어나며, 세균성 설사에 비하여 3.4배 병원내 감염이 흔하다.

전세계적으로 광범위하게 발생하며, 열대지방에서는 계절적인 차이없이 발생한다. 온대지방에서도 연중 발생하나, 춥고 건조한 겨울철에 주로 유행하며, 여름철에 발생빈도가 가장 낮다. 우리나라에서는 10월부터 증가하기 시작하여 10월, 11월, 1월에 가장 많이 발생하며, 이 시기에 발생하는 설사중의 80% 이상의 원인이 된다. 입원한 소아 설사중의 50-60%를 차지하며, 개발도상국 뿐만 아니라, 선진국에서도 입원의 중요한 원인이 된다. 호발연령은 생후 6개월-24개월(80% 이상)이며, 특히 9개월부터 12개월 사이의 영아에 발병율이 높다. 신생아는 감염시에 대부분 무증상 경과를 취하며, 8-30%에서만 증상이 있다. 신생아기에 무증상 감염의 빈도가 높은 이유는 알 수 없지만, 태반이나 모유를 통해 얻은 모체의 항체로 인해 예방되거나, 그 이후의 연령과 발병 기전이 다를 가능성도 있다. 성인은 대개 무증상 감염이지만, 연약한 노인에서는 증상을 일으킬 수 있다.

병인 및 병리
Rotavirus는 주로 십이지장과 상부 소장의 융모상피의 상충부와 중간층에 있는 상피세포(enterocyte)에서 증식하며, 위와 대장은 침범하지 않는다. 감염된 성숙한 상피세포는 파괴되어 위축되고, 선와세포(crypt cell)의 증식이 일어나 빠른 속도로 융모 끝으로 이동하여 미성숙한 세포로 잠정적으로 대치되므로, 융모들은 낮아지며 편평해지고, 미소용모는 산재되고 불규칙해진다. 점막의 고유층에 단핵구의 침윤과 세포내 내형질 세망의 cistern의 확대, 미토콘드리아 종대를 보인다. 융모의 정상성숙 세포는 수분과 전해질을 흡수하고, 이당분해 효소를 생산하는 기능을 가지고 있으며, 미숙한 선와 세포는 분비기능을 가지고 있다.

Rotavirus 감염시 설사의 기전은 성숙한 장세포의 파괴와 미숙한 선와세포의 증식으로 인해 Na-k ARPase활성도의 감소, glucose-coupled Na transport장애, 이당분해효소, 특히 유당분해효소의 결핍증을 일으켜 수분과 전해질의 흡수가 저하되고, 분비가 증가하여 일어난다. Rotavirus 감염증 환아의 혈장과 대변에서 prostaglandin E₂(PGE₂)와 F₂(PGF₂α)의 농도가 증가되어 있었으며, prostaglandin의 형성을 억제하는 salicylate를 투여한 후 설사기간이 단축되므로 PGE₂와 PGF₂α를 rotavirus 설사의 중요한 mediator로 제시하는 보고도 있다.

면역
Rotavirus 감염에 대한 숙주의 면역 반응과 면역의 지속 기간은 정확히 밝혀져 있지 않다. 감염 후에 IgM,IgM,IgA, 소장의 분비형 IgA가 상승한다. 감염 초기에 혈청 IgM이 올라가고, 이어서 회복기에 IgG가 상승하기 시작하여 IgG는 2년 이상 지속하며, 혈청 IgA와 분비평 IgA는 6개월 정도 지속된다. 실제 예방력이 혈청 IgG항체에 의하는지, 또는 분비형 IgA에 의한지 확실하지 않으나, 연구결과 소장내의 분비형 IgA가 혈청 IgG항체보다 감염을 방지하는데 더 유효하다는 것이 증명되었다. 신생아의 70-80%가 모체로부터 받은 혈청항체를 가지고 있으며, 생후에 점차 감소하여 생후 6개월된 영아의 10-15%만이 항체를 가지고 있다. 그후 연령이 증가함에 따라 감염률이 높아지면서 항체 보유율이 증가하여, 2세 이상 소아의 90%가 항체를 가지고 있다. 혈청 IgG항체가 존재하더라도 감염에 대한 예방력이 완전하지 않아 재 감염될 수 있으나, 대개 증상이 경하게 경과한다. 감염후에 얻은 면역은 상호 교차벙어능이 없으므로, I형 감염후에 II형 감염이 되고, II형 감염후에 I형 감염이 될 수 있다.

임상 증상
잠복기는 1-3일이고, 주증상은 설사, 구토, 발열 및 탈수이다. 감염증의 정도는 무증상 감염에서 심한 설사 및 탈수, 드물지만 치명적인 결과에 이르기까지 아주 다양하다. 환아의 약 1/3에서 기침, 콧물 등 경한 상기도 감염 증상이 구토에 선행하여 나타난다. 발열, 식욕부진과 함께 갑자기 하루에 수회의 구토를 하기 시작한다. 발열과 구토는 1-3일간 지속되며, 5%에서는 열성 경련을 동반한다. 구토와 동시에 또는 1-2일후에 설사를 하기 시작한다. 설사의 양상은 녹색, 황색 또는 쌀뜨물과 같은 수양성이며, 양이 많고 횟수는 하루 2-3회에서 수십회까지 평균 7-10회 한다. 다른 원인에 비하여 탈수증이 심하며, 등장성 탈수와 대사성 산혈증을 초래하여 입원하는 경우가 많다. 설사는 대부분 4-7일 내에 호전되나, 약 10%에서는 1주 이상 지속되며, 장점막에 심한 손상을 주어 이차성 유당불내성을 일으켜 회복기에 들어섰는데도 유당이 함유되어 있는 우유를 먹이기 시작하면 설사가 재발하는 경우를 임상에서 경험하게 된다.

이차성 유당불내성을 일으키더라도 대부분 1-2주내에 소실된다. Rotavirus의 type간에 임상증상의 큰 차이는 없으나, II형보다 I형 감염시에 구토가 심하고, II형 감염시에 39℃ 이상의 고열이 흔하다. 설사가 일어나기 수일 전부터 바이러스 배설이 일어나기 시작하여 설사 별현 후 7-10일간 지속되는데, 설사변 1011/g개 이상의 바이러스 입자를 배설한다. 설사 발병후 3-4일간에 전염성이 가장 높다. 면역기능이 저하되거나, 면역 억제 치료를 받고 있는 환아, 영양불량 환아에서는 만성 설사증을 유발할 수 있으며, 바이러스를 23일까지 장기간 배설했다는 보고도 있다. 예후는 양호하여 사망하는 예는 극히 드물다. 심한 탈 수, 전해질 장애 및 구토물질의 흡인에 의한 질식 등이 사인이 될 수 있다. Rotavirus에 감염된 환자에서 Reye증후군, 뇌염, 무균성 뇌막염, 용혈 요독증후군, 파종성 혈관내 응고, 영아돌연사증후군, 폐염, 장중첩증, 양성근염, 췌장염, 괴사성 장염 등이 보고된 바 있으나, rotavirus가 직접적인 원인일 가능성은 적다.

진단
임상적으로는 ①6-24개월 사이의 영아에서, ②늦가을부터 초겨울 사이(특히 10개월 11월)에, ③감기 비슷한 증상과 함께 구토와 물설사를 하면, 비교적 정확히 진단을 할 수 있으나, 다른 원인에 의한 바이러스 설사와 임상증상이 비슷하므로, 확진은 전자현미경, 면역전자현미경, 요소면역법(ELISA), 방사면역분석법, latex응집법(Rotalex), 젤 전기영동법, 바이러스 배양, 보체결합법, 중합 효소 연쇄반응검사법 등으로 한다. 전자현미경으로 대변가검물에서 바이러스 입자를 검출하거나 바이러스를 직접ㅈ 배양하는 방법, 중합 효소 연쇄반응법 등은, 고가의 장비와 숙력이 필요하므로 쉽게 이용할 수 없다. 대부분 임상에서는 방사면역분석법, ELISA, latex응집법 등으로 대변내의 바이러스 항원을 검출하는 방법을 진단에 사용하는데, 특히 ELISA법이 실용적이고, 간편하며, 방사선 노출이 위험성이 없고, 민감도가 높아서 제일 많이 사용하고 있다. 젤 전기영동법은 진단보다는 바이러스 감염의 역학을 조사하는데 주로 이용되며, 보체결합법 등으로 혈청 항체를 측정하는 방법은 과거의 감염을 추정할 수 있으나, 질병의 급격한 경과 때문에 진단에는 이용할 수 없다.

치료
특이효과가 있는 항 바이러스제는 아직 없으며, 자연 치료되므로, 대중요법이 필요하다. 치료의 주 목적은 탈 수, 산혈증, 전해질 장애의 교정 및 영양결핍의 예방이다. 탈 수는 대부분의 경우 경구용수액(oral rehydration solution, ORS) 제제를 사용하여 교정할 수 있다. 발병 초기에는 구토를 심하게 하기 때문에 경구용 전해질용액을 먹일 수 없다고 생각하고 있으나, 임상 실험결과 구토를 계속하더라도 경구용 전해질 용액을 스푼이나 컵을 사용하여 소량씩 (5-6㎖/분) 자주 먹이면 전부를 다 ㅏ토하지 않고, 상당량이 위를 통과하여 소장으로 내려가기 때문에 흡수되어 탈수증을 예방 또는 치료할 수 있다. 경증 설사시에는 4시간동안 젖이나 음식을 먹이지 말고, 경구용 포도당 전해질 용약을 50㎖/㎏을 공급하고, 중증도 설사시에는 6시간 정도 경구용 포도당 용액 100㎖/㎏만을 공급한다.

Rotavirus 감염증에서는 대변으로의 Na의 소실이 크지 않기 때문에 콜레라 환자에 사용하기 위하여 WHO에서 제정된 ORS(Na=90mEq/L)를 장기간 사용하면 드물지만 고나트륨혈증을 일으킬 수 있으므로, 탈수증이 교정된 후 유지요법시에도 이용액을 계속사용할 경우에는 수분의 섭취를 충분히 시키거나, 희석하여 사용하고, 또는 Na이 낮은 ORS(Na=40-60mEq/L)를 사용한다. 쌀성분이 포함된 ORS가 몰 삼투질 농도가 낮아 포도당-ORS보다 설사량과 횟수의 감소, 설사 기간 단축, 전해질 및 수분 보유 등의 장점이 있다는 보고도 있다. 시판되고 있는 탄산이온음료, 과일쥬스 등은 당함량이 높아 삼투질 농도가 높으므로, 설사 및 탈수를 조장할 수 있으므로, 사용을 금해야 한다. 유지 요법시에는 ORS이외에 모유나 희석우유로 설사로 계속 소실되는 양에 정상 유지량을 더하여 공급한다.

설사를 계속하더라도 모유는 제한할 필요없이 계속 수유를 시키며 수유시간을 처음 2-3분으로 시작하여 3-4시간 간격으로 1회 1-2회분씩 수유시간을 증가시켜 나간다. 인공 영양아는 우유를 1/4로 희석하여 소량씩 자주 먹이고, 괜찮으면 24-48시간 동안에 걸쳐 우유농도와 양을 차츰 늘려간다. 이 기간중 부족한 양은 경구용 포도당-전해질 용액이나, 쌀로 만든 미음, 희석한 쥬스 등으로 보충 해 준다. 일부에서는 rotavirus 감염시에 일시적인 유당불내성이 오므로, 발병초기부터 유당이 들어 있지 않은 특수우유나 두유를 먹이는 경우도 있으나, 일단은 모유나ㅏ 우유를 희석하여 먹여보고, 설사가 지속되면 유당이 들어 있지 않은 우유(Hope, Milupa, Isomil등)를 먹이는 것이 바람직하다.

구토증세가 지속적으로 너무 심하거나 중증 탈수시, 시간당 설사의 양이 100㎖/㎏이상일 때에는 정맥내수액요법을 실시해야 한다. 심한 쇼크상태로 수액로의 확보가 어려울 때에는 비위관 (nasogastric tube)을 삽입하여 수액을 공급할 수도 있다. 항 바이러스제, 항생제, 장운동억제제, 흡착제 및 지사제는 효과가 없으며, 오히려 해로운 경우도 있으므로, 무분별한 사용을 금해야 한다. 최근 경구용 수액요법을 할 때 작용 기전은 완전히 구명되지 않았으나, 보조 치료제로서 bismuth subsalicylate(100㎖/㎏/일, 5일간)나 smectite(1.5g/일 , 3일간)를 사용하여 약물의 부작용이나 합병증이 없이 설사기간의 단축과 설사 횟수의 감소에 효과를 보았다는 보고도 있다.

예방
전염력이 아주 높기 때문에 분변-경구전파를 예방하기 위하여 손을 자주 씻고, 오염된 물체, 임식물, 음료수, 하수에 의한 전파를 막기 위하여 위생관리를 철저히 하고, 호흡기를 통한 전파를 막기 위해 영유아는 환아와 직접적인 접촉을 피해야 한다. 그러나 위생상태가 좋은 선진국에서도 감염빈도가 높으므로 위생상태의 개선만으로는 발병율을 감소시키기 어렵다. 일반적으로 모유 영양아는 인공 영양아에 비해 rotavirus 감염증의 빈도가 낮고, 발병하더라도 임상증상이 경하다고 보고되고 있으나, 수유방법에 따른 임상 증상의 차이는 없엇다는 보고도 있다. 면역결핍 환아나 영아에게 rotavirus항체가 포함된 면역글로불린을 경구투여하면 감염을 방어하는데 효과가 있다는 보고도 있다.
능동면역을 위하여 백신의 개발에 주된 노력을 하고 있으나, subgroup과 다양한 혈청형이 존재하고, 상호교차 면역반응이 모호하여 백신 개발에 어려움이 많다. 동물에서 얻은 약독화 생백신으로 bovine rotavirus백신(RIT 4237과 WC3 균주) 과 rhesus monkey rotavirus 백신 (RRV,MMU 18006 균주)이 개발 되었다. 접종후 50-90%에서 항체 양성률을 보익, 임상효과도 어느 정도 있으나 100% 효과를 기대하기 어렵고, RRV 는 면역 효과는 크나 고열, 위장염 등의 부작용이 흔하여 임상에서 광범위하게 이용하지 못하고 있다. 최근 유전자공학을 이용하여 원숭이 균주와 사람균주 상호간에 유전자 재배열을 일으킨 유전자재배열 백신과 유전자 재조합백신이 개발되고 있다.